Tổng hợp hóa học

Tổng hợp hóa học mô tả sự biến đổi hóa lý xảy ra khi hai hoặc nhiều phân tử đơn giản hơn kết hợp theo cách có kiểm soát để tạo ra một sản phẩm hóa học phức tạp hơn. Thường thì tổng hợp hóa học phức tạp hơn nhiều so với A + B = C, và hỗn hợp có thể xảy ra có chứa (các) sản phẩm và sản phẩm phụ.

Tổng hợp hóa học được sử dụng trong việc phát triển tất cả các sản phẩm quan trọng thương mại trong các ngành công nghiệp dược phẩm, polyme, hóa chất mịn và số lượng lớn. Sự thành công của quá trình tổng hợp hóa học, được định nghĩa là tạo ra phân tử mục tiêu với tính kinh tế và chất lượng chính xác, có liên quan đến việc sử dụng hiệu quả các chất phản ứng và thuốc thử thông qua sự hiểu biết thấu đáo và kiểm soát các biến phản ứng.

Tổng hợp hóa học hiện đại chịu trách nhiệm cho tất cả các sản phẩm hữu cơ và vô cơ được sản xuất được phát triển để mang lại lợi ích cho nền văn minh. Tổng hợp hóa học hiện đại đòi hỏi các quy trình phải được hiểu rõ, kiểm soát tốt và tạo ra kết quả đáp ứng các mục tiêu kinh tế, chất lượng và an toàn, đồng thời giảm thiểu tác động đến môi trường.

Tổng hợp hóa học hiện đại sử dụng phần cứng và phần mềm tinh vi để đảm bảo đáp ứng các mục tiêu cơ bản về chất lượng, an toàn và năng suất. Những công cụ này mở rộng từ phát triển hóa học, nơi hiểu biết về động học phản ứng, nhiệt động lực học và ảnh hưởng của các biến phản ứng được mô tả đầy đủ, đến sản xuất nơi kiểm soát chất lượng và ổn định quy trình là chìa khóa thành công về kinh tế.

Phòng thí nghiệm tổng hợp hóa học đã trải qua những thay đổi đáng kể trong những năm gần đây. Các công cụ tương tự cổ điển của tổng hợp hóa học, chẳng hạn như bình đáy tròn, lớp phủ sưởi, bể làm mát, thiết bị khuấy đang nhanh chóng được thay thế bằng công nghệ tổng hợp chính xác, được điều khiển kỹ thuật số như lò phản ứng phòng thí nghiệm tự động dẫn đến kiểm soát phản ứng có thể tái tạo hơn nhiều.

Cách thức thực hiện hóa học cũng đang thay đổi. Các phản ứng hàng loạt hóa học cổ điển đang được thay thế bằng các phản ứng dòng chảy liên tục mang lại năng suất tốt hơn, chất lượng cao hơn và phản ứng an toàn hơn. Để hỗ trợ những cách tiếp cận mới này để thực hiện tổng hợp hóa học, thiết bị phân tích trong phòng thí nghiệm tổng hợp hóa học cũng đã thay đổi. Các phương pháp ngoại tuyến, thủ công, hóa chất ướt và sắc ký đang nhanh chóng nhường chỗ cho phân tích thời gian thực trực tuyến hoặc nội tuyến. Hướng đi từ đo lường điểm đơn lẻ, ngoại tuyến sang phân tích thời gian thực, giàu dữ liệu, hỗ trợ một trong những xu hướng chính trong tổng hợp hóa học hiện đại - Chất lượng theo thiết kế (QbD). 

Tổng hợp hóa học hiện đại trong cả phòng thí nghiệm và sản xuất đòi hỏi các công nghệ tiên tiến đáp ứng các yêu cầu mới về chất lượng, an toàn và năng suất. Lò phản ứng tổng hợp hóa họcEasyMax, thường được trang bị khả năng đo nhiệt lượng, được sử dụng trong các phòng thí nghiệm phát triển dược phẩm và hóa chất để tối ưu hóa các biến phản ứng, để mở rộng quy mô nhanh hơn, để đo nhiệt động lực học phản ứng và đảm bảo an toàn quy trình. Lò phản ứng phòng thí nghiệm tự động là một công nghệ vượt trội để hỗ trợ các ứng dụng Thiết kế Thí nghiệm (DoE) và các phương pháp khác liên quan toán học các thông số và hiệu suất thí nghiệm.

Khi kích thước, hình thức và sự phân bố của hạt là rất quan trọng, máy phân tích kích thước hạt EasyViewer và ParticleTrack thường được sử dụng cùng với EasyMax. Khi cần thử nghiệm ngoại tuyến,  EasySampler tự động loại bỏ mẫu phản ứng vào thời điểm đã chọn trước và làm nguội/pha loãng trong điều kiện phản ứng để HPLC hoặc các phân tích khác.  EasySampler hoạt động không cần giám sát 24/7 và không làm gián đoạn phản ứng hoặc ảnh hưởng đến điều kiện phản ứng. Để  phân tích tại chỗ, thời gian thực, máy quang phổ ReactIR và Raman Các phép đo được sử dụng để xác định động học phản ứng, tiến trình phản ứng tổng thể và để hỗ trợ các cơ chế phản ứng được đề xuất.  Các công nghệ quang phổ này cung cấp luồng dữ liệu phân tích quan trọng trong cả ứng dụng dòng chảy hàng loạt và liên tục. 

• Chất lượng của chất phản ứng, thuốc thử và chất xúc tác - Chất lượng của nguyên liệu ban đầu và các nguồn / nhà cung cấp ổn định của các vật liệu đó là chìa khóa cho các phản ứng và quy trình tổng hợp thành công, có thể tái tạo.
  
  
• Điều kiện phản ứng – Vì các phản ứng tổng hợp hóa học nhạy cảm với các thông số như nhiệt độ phản ứng, áp suất, tốc độ khuấy và tốc độ định lượng, nên việc kiểm soát chính xác và chính xác các biến số này là rất quan trọng để có kết quả thành công. EasyMax cung cấp khả năng kiểm soát thông số tự động, độ chính xác và độ chính xác của các biến phản ứng.
  
  
• Thiết bị phản ứng – Trong ngành dược phẩm, hầu hết các quá trình tổng hợp hóa học được thực hiện ở chế độ hàng loạt, nhưng các quy trình dòng chảy liên tục ngày càng trở nên thường xuyên hơn. Ngành công nghiệp hóa chất số lượng lớn đã sử dụng các quy trình dòng chảy liên tục trong nhiều năm. Phân tích tại chỗ ReactIR hỗ trợ cả tổng hợp dòng chảy hàng loạt và liên tục. Cấu hình vật lý của lò phản ứng EasyMax là một cải tiến so với bình đáy tròn cổ điển do cân nhắc về diện tích bề mặt và hiệu quả khuấy
  
  
• Động học phản ứng - Hiểu biết thấu đáo về tốc độ phản ứng là rất quan trọng để đảm bảo năng suất sản phẩm tối ưu hóa và sản phẩm phụ tối thiểu. Thông qua các thí nghiệm giàu dữ liệu, phân tích tại chỗ thông qua ReactIR và ReactRaman đơn giản hóa và tăng tốc độ đo lường các yếu tố động học trong các phản ứng tổng hợp, cũng như cung cấp hỗ trợ cho các cơ chế phản ứng được đề xuất.  Khi phân tích ngoại tuyến được ưu tiên, EasySampler tự động loại bỏ một mẫu khỏi hỗn hợp phản ứng vào những thời điểm đã chọn trước và làm nguội/pha loãng nó cho HPLC hoặc các phân tích khác. EasySampler loại bỏ mẫu mà không làm gián đoạn quá trình tổng hợp hoặc làm rối loạn các điều kiện phản ứng. 
  
  
• Phân lập / Độ tinh khiết của sản phẩm - Mặc dù các kỹ thuật phân tách tiên tiến là trụ cột để phân lập và độ tinh khiết của sản phẩm, nhưng sự hiểu biết thấu đáo về ảnh hưởng của các biến phản ứng để giảm sự hiện diện của các tạp chất có thể khó phân tách cho sản phẩm là rất quan trọng. Bằng cách tối ưu hóa các biến phản ứng, ReactIR với EasyMax hỗ trợ giảm tạp chất. Quan trọng không kém, sự hiểu biết thấu đáo và kiểm soát quá trình kết tinh thông qua công nghệ ParticleTrack và EasyViewer là rất quan trọng để đảm bảo độ tinh khiết và dễ dàng phân lập các sản phẩm mong muốn.
  
  
• An toàn - Tổng hợp hóa học quan trọng về mặt thương mại đòi hỏi các quy trình từ phòng thí nghiệm đến nhà máy cung cấp cả năng suất tối ưu, hồ sơ tạp chất chấp nhận được và vận hành an toàn. ReactIR thúc đẩy quy mô phản ứng bằng cách làm sáng tỏ ảnh hưởng của các biến phản ứng đối với hiệu suất tổng hợp hóa học tổng thể. Nhiệt lượng đo đảm bảo các phản ứng an toàn từ sàng lọc, thông qua mở rộng quy mô đến quy trình bằng cách đo nhiệt của phản ứng. ReactIR giảm thiểu sự tiếp xúc của các nhà khoa học và kỹ thuật viên với các hóa chất độc hại và các phản ứng nguy hiểm tiềm ẩn bằng cách loại bỏ lấy mẫu để phân tích ngoại tuyến. Khi cần phân tích ngoại tuyến, EasySampler cung cấp khả năng lấy mẫu và pha loãng mẫu tự động, tại chỗ cho HPLC, loại bỏ sự tiếp xúc của công nhân.

• Lò phản ứng hóa học - để kiểm soát chính xác, tự động các thông số phản ứng
  
  
• Máy quang phổ ReactIR và ReactRaman - theo dõi thời gian thực và lập hồ sơ các loài phản ứng chính như một hàm của thời gian phản ứng để hỗ trợ điều tra động học và cơ học
  
  
• EasySampler – lấy mẫu phản ứng tự động khi cần phân tích ngoại tuyến
  
  
• Máy phân tích kích thước hạt – giám sát tại chỗ và đo lường tinh thể, hạt và quá trình kết tinh

Riêng lẻ, hoặc như một máy trạm hóa học tích hợp, cung cấp hỗ trợ quan trọng cho các phản ứng tổng hợp tốt hơn.

Máy trạm phát triển quy trình và mở rộng quy mô cung cấp dữ liệu nhiệt động lực học trong thời gian thực, khả năng điều tra tác động của các điều kiện thay đổi đối với truyền nhiệt và khối lượng và hỗ trợ các nghiên cứu liên quan đến nồng độ, nhiệt độ hoặc động học.  Nhiệt lượng kế phản ứng cho phép các nhà nghiên cứu đo nhiệt được tạo ra bởi một phản ứng và kiểm soát phản ứng dựa trên sản lượng nhiệt. Việc kiểm soát các thông số liên quan bao gồm các bổ sung có thể được tự động hóa và lập trình trước, vì vậy các thí nghiệm có thể được chạy một cách an toàn trong khi ghi lại tất cả các thông số phản ứng, 24 giờ một ngày. Các bước riêng lẻ của quá trình phản ứng trùng hợp cùng với dữ liệu thí nghiệm liên tục được ghi lại và lưu trữ an toàn, giúp chúng có sẵn để đánh giá và giải thích. Do phép đo và kiểm soát an toàn, có độ chính xác cao và chính xác, số lượng thí nghiệm cần thiết được giảm - giúp việc mở rộng quy mô hiệu quả.

EasySampler cung cấp các mẫu đại diện trong toàn bộ phản ứng. Các mẫu chính xác, có thể tái tạo và đại diện cung cấp kết quả HPLC chất lượng cao. Điều này giúp dễ dàng nghiên cứu động học phản ứng và phát triển hồ sơ tạp chất, ngay cả từ hỗn hợp không đồng nhất, phản ứng nhạy cảm với không khí và độ ẩm, và phản ứng trong điều kiện áp suất và độc hại. Tại các thời điểm do người dùng xác định, EasySampler tự động thu thập các mẫu phản ứng, làm nguội mẫu ngay lập tức và ở các điều kiện phản ứng, và cuối cùng pha loãng mẫu đến nồng độ do người dùng chỉ định. 

Máy quang phổ hồng ngoại để theo dõi thời gian thực các phản ứng hóa học trực tiếp trong bình phản ứng hoặc lò phản ứng dòng chảy. Có được thông tin chuyên sâu về động học, cơ chế và con đường phản ứng.

• Phát triển hồ sơ xu hướng theo thời gian thực cho các loài phản ứng chính: chất phản ứng, chất trung gian, sản phẩm, sản phẩm phụ
  
  
• Thu thập thông tin giàu dữ liệu cho phân tích động học truyền thống hoặc phương pháp Phân tích động học tiến trình phản ứng (RPKA)
  
  
• Theo dõi các phản ứng mà việc loại bỏ mẫu để phân tích ngoại tuyến là khó khăn, không thể hoặc không mong muốn - nhiệt độ thấp, nhiệt độ / áp suất cao, thuốc thử nhớt, độc hại, phản ứng năng lượng cao, nhạy cảm với không khí / độ ẩm, trung gian thoáng qua
  
  
• Điều tra các giai đoạn chính của phản ứng hoặc quá trình như bắt đầu phản ứng, giai đoạn cảm ứng, tích lũy, chuyển đổi, điểm cuối. Phát hiện phản ứng bị đình trệ hoặc khó chịu.

Với DirectInject-LC,™ HPLC hiện có thể được sử dụng để hiểu phản ứng, quy trình và kết tinh gần thời gian thực. Lấy mẫu và tiêm phản ứng nhanh hoàn toàn tự động biến HPLC thành một công nghệ phân tích quy trình mới (PAT) mạnh mẽ để theo dõi phản ứng trực tuyến.

• Liên tục thu thập các mẫu đại diện theo lô hoặc dòng chảy, cho phép phân tích thời gian thực về hóa học phức tạp, nhiều pha và đầy thách thức.

• Lấy mẫu, chuẩn bị và tiêm ngay lập tức vào HPLC rảnh tay và có thể tái tạo giúp loại bỏ quá trình lão hóa mẫu và cung cấp dữ liệu trong thời gian thực.

• Phân tích dữ liệu với Bộ phần mềm iC hàng đầu thế giới, được thiết kế đặc biệt để phân tích và mô hình hóa phản ứng, để cho phép tăng tốc độ phát triển quy trình và sản phẩm.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Trần Ngọc, Johannes F. Teichert, "Một chất xúc tác niken đơn giản cho phép bán hydro hóa alkyne chọn lọc điện tử rộng rãi," Hóa học Euro J.

Các tác giả sử dụng chất xúc tác niken [NiI₂] và 1,1'bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf)] để thực hiện bán hydro hóa alkyne chọn lọc E trên một loạt các chất nền với nhiều kiểu thay thế aryl và alkyl. Họ chỉ ra rằng chất xúc tác niken có sẵn trên thị trường này cho phép bán hydro hóa alkyne chọn lọc E của một loạt các alkyne được thay thế.

 Các phép đo ReactIR được thực hiện dưới 30 bar H₂ cung cấp dữ liệu động học và hỗ trợ cho cơ chế được đề xuất. Ban đầu, quá trình bán hydro hóa alkyne chọn lọc Z xảy ra khi bình phản ứng đang ấm lên. Sự hình thành của E-stilbene được quan sát thấy khi nhiệt độ đạt 80C sau 90 phút, và sau vài giờ, E-stilbene là sản phẩm chính. Dữ liệu của ReactIR cho thấy rằng hai cơ chế khác nhau xảy ra. Cơ chế đầu tiên dẫn đến quá trình bán hydro hóa alkyne chọn lọc Z; thứ hai là cơ chế đồng phân Z đến E, liên quan đến các chất trung gian Ni hydrua. 

Wen Tian, Rongrong Hu và Ben Zhong Tang, "Phản ứng song song đa thành phần một nồi và trùng hợp để tổng hợp kinh tế từng bước của các dẫn xuất pyrimidine được kiểm soát bằng cấu trúc và poly (pyrimidine)", Đại phân tử 2018, 51, 9749−9757.

Các nhà nghiên cứu báo cáo sự phát triển của các phản ứng trùng hợp song song đa thành phần một nồi (MCTP) cho phép tổng hợp poly (pyrimidine) liên hợp với các đặc tính cụ thể. Họ cho thấy rằng quá trình trùng hợp được thực hiện bằng cách sử dụng diyne, guanidine HCl, DMSO và O₂ với sự hiện diện của CuCl, Cs₂CO₃ và N, N, N', N'-tetramethylethylenediamine.

Các thí nghiệm FTIR tại chỗ đã cung cấp dữ liệu để xác định động học phản ứng và các thông số tối ưu hóa thời gian phản ứng MCPT. ReactIR theo dõi các loài chính trong MCTP của P1 (dưới không khí) và P2 (dưới nitơ) như một hàm của thời gian. Trong trường hợp trước, dải ở 1662 cm-1 tăng lên do sự hình thành nhóm cacbonyl; trong dải thứ hai ở 1662 cm-2 giảm vì không có chức năng cacbonyl.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean và Archana Kumar, "Định lượng enol hóa xeton và sự hình thành đồng phân lập thể vinyl sulfonate bằng cách sử dụng mô hình và quang phổ hồng ngoại nội tuyến", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945−951.

Các tác giả báo cáo sử dụng ReactIR để nghiên cứu sự hình thành một chất trung gian vinyl sulfonate quan trọng trong API, có một olefin toàn carbon tetrasubstitute không tuần hoàn. Thông qua mô hình đơn biến và đa biến, dữ liệu ReactIR tại chỗ cho phép theo dõi thời gian thực về mức tiêu thụ và chuyển đổi định lượng xeton, sự hình thành các enolate kim loại, cũng như định lượng một đồng phân lập thể nhỏ trong hỗn hợp sản phẩm của các đồng phân lập thể vinyl sulfonate được thay thế. Các mô hình đã được xác nhận bằng cách sử dụng dữ liệu IR thu được trong một loạt các điều kiện thử nghiệm

Để tối ưu hóa kết quả định lượng, đầu dò ReactIR được sử dụng kết hợp với lò phản ứng phòng thí nghiệm tự động EasyMax để đảm bảo kiểm soát chính xác các thông số như nhiệt độ, tốc độ khuấy và thời gian phản ứng.