Phản ứng kích hoạt C-H

Kích hoạt liên kết C-H là một loạt các quá trình cơ học mà theo đó các liên kết carbon-hydro ổn định trong các hợp chất hữu cơ được cắt đứt. Mục đích là cho phép chức năng hóa các phân tử này, dẫn đến tổng hợp các hợp chất trung gian hoặc sản phẩm phức tạp hơn thường chứa liên kết C-0, CC và CN. Khả năng cắt liên kết C-H cho phép các phân tử nguyên liệu rẻ tiền được chuyển đổi thành các phân tử có giá trị thương mại. Kích hoạt C-H có hướng cho phép tính chọn lọc và tính đặc hiệu trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp hơn có tầm quan trọng trong các ứng dụng dược phẩm và hóa học tốt.

Có một số cơ chế mà liên kết C-H được kích hoạt bao gồm bổ sung oxy hóa, metathesis σ-Bond, thay thế ưa điện, v.v. Theo định nghĩa, kích hoạt C-H xảy ra thông qua các cơ chế xúc tác.  Ví dụ, kích hoạt C-H xảy ra khi các kim loại chuyển tiếp như Pt, Rh, Ir, v.v. được sử dụng trong các phản ứng bổ sung oxy hóa xúc tác. Một proton gắn vào nguyên tử cacbon trên phân tử hydrocacbon chất nền phối hợp với kim loại chuyển tiếp để tạo thành một loài kim loại hữu cơ trung gian. Chất trung gian này có thể phản ứng với các loài khác để tạo thành liên kết cacbon chức năng. Quá trình phân cắt và chức năng hóa C-H có thể tiến hành cân nhã, ví dụ sử dụng hóa học Friedel-Craft thông qua thay thế thơm ưa điện. Kích hoạt C-H / boryl hóa các phân tử chất nền thông qua các kim loại chuyển tiếp đặc biệt hữu ích để tạo ra các liên kết C-B.  Các hợp chất organoboron được sử dụng trong các phản ứng ghép chéo, làm cho chúng trở nên quan trọng trong việc hình thành các liên kết C-C.   

Các phản ứng xúc tác sinh học, xúc tác điện và xúc tác quang cũng như các kỹ thuật lai, chẳng hạn như xúc tác quang sinh học và xúc tác quang điện, ngày càng được sử dụng để kích hoạt liên kết C-H. Điều này có liên quan đến sự quan tâm đến hoạt hóa C-H trong điều kiện nhẹ hơn và sử dụng các chất xúc tác kim loại dồi dào trên Trái đất để có các phương pháp tiếp cận bền vững hơn để tổng hợp hóa học.  Hơn nữa, kích hoạt C-H trong điều kiện nhẹ hơn cho phép tổng hợp chức năng phân tử không chịu được các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn của hóa xúc tác nhiệt.

Hoạt hóa và chức năng hóa liên kết C-H được quan tâm cao trong tổng hợp hữu cơ, và sự phát triển của các chất xúc tác để cho phép kích hoạt các liên kết C-H cũng được nghiên cứu kỹ lưỡng.  Các động lực cho công việc này là sự kích hoạt C-H cho phép các hydrocacbon tương đối đơn giản được chuyển đổi một cách hiệu quả thành các phân tử phức tạp hơn.  Các lợi ích bao gồm hiệu quả nguyên tử tốt hơn và tính kinh tế tổng thể, các phản ứng có thể được thực hiện trong điều kiện nhẹ hơn với các chất phản ứng ít độc hại hơn hoặc đắt tiền, và tính chọn lọc vị trí nhóm chức được tăng cường.  Những ưu điểm này làm cho hoạt hóa C-H trở nên mong muốn để hình thành liên kết C-C khi so sánh với các phương pháp cổ điển hơn như phản ứng ghép chéo.

Sự phát triển của các chất xúc tác để thực hiện kích hoạt C-H trải dài các kim loại chuyển tiếp và trạng thái oxy hóa, các phối tử liên quan và tính khả dụng của electron xác định cơ chế và con đường.   Ví dụ, các kim loại hóa trị cao như Pd (II), Rh (III), Ir (III), Ru (II) phản  ứng thông qua các con đường ưa điện trong khi các kim loại hóa trị thấp, giàu electron như Rh (I) hoặc Ir (I) tiến hành bằng cách bổ sung oxy hóa trong các phản ứng kích hoạt C-H. Kích hoạt C-H có hướng mục tiêu cụ thể C-H liên kết và có thể được sử dụng, trong một ví dụ, trong quá trình kim loại hóa và chức năng hóa của hydrocacbon thơm. Cho dù một nguyên tử kim loại được chelated hay phối hợp sẽ thúc đẩy tính chọn lọc vị trí của các nhóm chức năng. 

Khi xem xét chức năng hóa C-H nói chung, các phản ứng Friedel-Crafts và các phản ứng alkyl hóa và aryl hóa khác dẫn đến chức năng hóa các liên kết C-H.  Các phản ứng kim loại hóa thường liên quan đến sự kích hoạt C-H trong việc hình thành các liên kết C-M.  Nhiều phản ứng ghép chéo chức năng hóa các liên kết C-H và trong khớp nối Suzuki-Miyaura, sự kích hoạt / kim loại hóa của C-H để tạo thành liên kết  CB được sử dụng trong quá trình phát triển các chất phản ứng boron hữu cơ cần thiết. Các phản ứng kích hoạt/kim loại hóa C-H quan trọng bổ sung bao gồm sự hình thành liên kết C-Li trong các phản ứng thạch hóa. 

Khi xem xét các phản ứng xúc tác, có vô số biến số có thể ảnh hưởng đến kết quả dự kiến.  Phụ thuộc vào kim loại xúc tác, phối tử, thuốc thử và chất phản ứng được sử dụng, nhiệt độ, áp suất, trộn, tốc độ định lượng đều rất quan trọng đối với kết quả. Do  đó, việc nghiên cứu động học, cơ chế và nhiệt động lực học của các phản ứng xúc tác được theo đuổi tích cực cũng như giả định chu trình xúc tác. Để đạt được điều này đòi hỏi phải kiểm soát cẩn thận các biến phản ứng và khả năng theo dõi các loài chính trong điều kiện phản ứng thực tế. 

Tổng hợp hóa học sử dụng kích hoạt liên kết C-H đại diện cho một trong những lĩnh vực được nghiên cứu nhiều nhất trong hóa học.  Phạm vi ngày càng mở rộng của các phản ứng kích hoạt C-H và chức năng hóa liên quan của liên kết cacbon, là kết quả trực tiếp của sự hiểu biết sâu sắc về động học, cơ chế và con đường của các quá trình xúc tác.

Thu thập dữ liệu chất lượng cao cho các phép đo này đòi hỏi phải kiểm soát chính xác và chính xác các thông số/biến phản ứng cơ bản, bao gồm nhiệt độ, áp suất, tốc độ định lượng chất phản ứng và tốc độ khuấy. Lò phản ứng hóa học tự động EasyMax  và OptiMax được sử dụng trong các phòng thí nghiệm học thuật và công nghiệp cho việc này.  Khả năng EasyMax gần đây đã được mở rộng để cho phép kiểm soát chính xác nhiệt độ thấp tới -78 °C - ngay cả khi không được giám sát, mở rộng không gian thiết kế cho các phản ứng loại kích hoạt C-H. EasyMax có thể được trang bị khả năng đo nhiệt lượng (EasyMax HFCal) để đo các đặc tính nhiệt động lực học của phản ứng và cho các cân nhắc về an toàn.

Sự đảm bảo được cung cấp bởi điều khiển lò phản ứng vượt trội tạo điều kiện cho sự tin tưởng vào độ chính xác đo lường của các loại phản ứng bao gồm thuốc thử, chất phản ứng, các loại chất xúc tác, phối tử xúc tác, chất trung gian thoáng qua và tạp chất phụ phẩm. Các  thí nghiệm giàu dữ liệu từ tại chỗ, theo dõi thời gian thực của các loài phản ứng này tăng tốc độ phát triển các thông số động học và hỗ trợ cho các cơ chế phản ứng được đề xuất bao gồm các chu trình xúc tác. Như   đã được chứng minh trong tài liệu hóa học, tại chỗ, quang phổ FTIR thời gian thực và quang phổ Raman là những phương pháp đã được chứng minh rõ ràng để hiểu sâu về các phản ứng xúc tác. Máy phân tích ReactIR và ReactRaman được thiết kế đặc biệt để phân tích phản ứng hóa học, đồng thời có một loạt các đầu dò chèn và cảm biến dòng chảy xử lý phạm vi nhiệt độ và áp suất rộng thường được yêu cầu cho các cuộc điều tra kích hoạt và chức năng hóa C-H. Khi cần phân tích ngoại tuyến bằng sắc ký,  EasySampler là một công nghệ lấy mẫu tự động để thu thập trong dây chuyền, làm nguội và pha loãng các mẫu phản ứng. EasySampler cho phép lấy mẫu trong điều kiện phản ứng, loại bỏ các vấn đề liên quan đến việc lấy mẫu hóa học thủ công được thực hiện ở nhiệt độ, áp suất và / hoặc phản ứng nhạy cảm với không khí.

Lò phản ứng tổng hợp tự động EasyMax và OptiMax là máy trạm hóa học lý tưởng cho nghiên cứu, phát triển và tối ưu hóa thông số của các phản ứng hóa học bao gồm các phản ứng kích hoạt và chức năng hóa C-H.  Các lò phản ứng hóa học cung cấp khả năng kiểm soát chính xác hầu như tất cả các biến phản ứng liên quan đến phản ứng kích hoạt CH, bao gồm cả những biến được thực hiện ở nhiệt độ cao hoặc dưới môi trường xung quanh.

• Kiểm soát và ghi lại tất cả các thông số quan trọng bao gồm tốc độ định lượng thuốc thử, nhiệt độ, trộn và áp suất
• Lý tưởng để thực hiện các nghiên cứu động học và cơ học, rất quan trọng trong việc phát triển tổng hợp kích hoạt CH
• Cung cấp hỗ trợ vượt trội cho các nghiên cứu DoE và các thí nghiệm giàu dữ liệu, chẳng hạn như Phân tích động học tiến trình phản ứng (RPKA)
• Tích hợp đầy đủ quang phổ tại chỗ, thời gian thực, bao gồm ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), cũng như EasySampler để lấy mẫu lò phản ứng tại chỗ, tự động khi cần phân tích ngoại tuyến
• Phần mềm iC cho phép thực hiện và kiểm soát tự động tất cả các thí nghiệm và thiết bị ngoại vi, cũng như thu thập dữ liệu đầy đủ và lưu trữ hồ sơ

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Đánh giá các mối nguy an toàn tiềm ẩn liên quan đến sự kết hợp chéo Suzuki-Miyaura của Aryl Bromides với các loài Vinylboron",  Org. Process Res. Dev. 2018 , 22, 351−359

Các tác giả đã điều tra các nguy cơ an toàn do sự kết hợp chéo của Suzuki-Miyaura của aryl bromide với các hợp chất vinylboron. Cụ thể, hồ sơ nhiệt được ghi lại cho sự kết hợp chéo của 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzen với kali vinyltrifluoroborate trong các điều kiện cụ thể cho thấy một sự tỏa nhiệt đáng kể khi bổ sung xúc tác 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride [Pd (dppf) Cl2]. Thông  qua điều tra nhiệt lượng với EasyMax, Họ xác định rằng cả tốc độ phản ứng và exotherm đều lớn hơn trong các hệ thống nước so với điều kiện khan, nhưng ngay cả khi không có nước, kích thước và tốc độ exotherm phụ thuộc nhiều vào chất phản ứng, thuốc thử, dung môi và chất xúc tác.  Trong một số trường hợp, nhiệt độ tối đa của phản ứng lớn hơn nhiệt độ sôi của dung môi hoặc có lợi cho sự phân hủy hỗn hợp phản ứng.

Các nghiên cứu sâu hơn về nguồn gốc cụ thể của exotherm đã được thực hiện. Nghiên  cứu trước đó cho thấy quá trình trùng hợp của các sản phẩm styrene có thể liên quan đến quá trình tỏa nhiệt. Để  xác định xem quá trình trùng hợp có thể là nguyên nhân hay không, các phép đo ReactIR đã được sử dụng để theo dõi mức tiêu thụ của vật liệu ban đầu sau khi Pd (dppf) Cl2 được thêm vào và điều này được phát hiện là tương quan với sự chuyển đổi nhiệt quan sát được. Hỗn  hợp sau đó được giữ trong các điều kiện phản ứng cho một thời gian dài và theo dõi ReactIR cho thấy không có quá trình trùng hợp sản phẩm, loại bỏ nguyên nhân tiềm ẩn đó.

Các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc tìm hiểu hồ sơ động học, cơ chế hình thành tạp chất và xác định điểm cuối cho phản ứng kích hoạt C-H xúc tác palladium này. Họ phát hiện ra rằng nếu oxy được đưa vào không gian đầu của lò phản ứng, phản ứng sẽ dừng lại và nồng độ oxy 5000 ppm sẽ dẫn đến thời gian phản ứng tăng 50%. Họ đã sử dụng EasySampler để loại bỏ khả năng vô tình đưa O₂ vào khi lấy mẫu hỗn hợp phản ứng để phân tích UPLC. EasySampler là một công nghệ nội tuyến tự động để truy xuất và làm nguội các mẫu đại diện, theo thời gian từ các phản ứng, bao gồm các phản ứng ở nhiệt độ dưới môi trường hoặc nhiệt độ cao, phản ứng không đồng nhất hoặc phản ứng nhạy cảm với không khí.  Đối với phản ứng này, EasySampler được sử dụng để thu và làm nguội 12 mẫu trong khoảng thời gian 24 giờ.

Hồ sơ phản ứng do UPLC tạo ra cung cấp thông tin chi tiết về sự liên kết của các tạp chất quan sát được trong hỗn hợp và đặc biệt nhấn mạnh sự cần thiết của thời gian chu kỳ phản ứng chặt chẽ. Dựa trên thông tin này, các nhà nghiên cứu có thể nhanh chóng thiết lập các kiểm soát trong quá trình để liên hệ thời gian phản ứng với mức độ chuyển đổi chính và tạp chất. Họ xác định rằng khi sản phẩm đạt mức chuyển đổi tối đa trong khoảng 7 đến 8 giờ, nhiệt độ của hệ thống phản ứng cần giảm xuống 20 °C để tránh hình thành tạp chất cyano. Nếu hỗn hợp tiếp tục khuấy quá lâu, sản phẩm phụ Des-CN hình thành đột ngột và không thể loại bỏ dễ dàng trong các bước xử lý và phản ứng tiếp theo.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Sức mạnh của khớp nối CH hướng dẫn Iodane: Chiến lược chuyển nhóm trong đó halogen hoạt động vì tiền của nó. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Cái nhìn sâu sắc về sự kích hoạt liên kết C−H trung tính oxy hóa khử xúc tác liên quan đến Carbonyl mangan (I): Các con đường kích hoạt, doanh thu và khử hoạt động của chất xúc tác tiết lộ một mạng lưới các bước phức tạp. J. Am. Hóa học. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, AL, và cộng sự, Quá trình ion hóa dòng chảy liên tục có chọn lọc được hướng dẫn bởi quan sát quang phổ trực tiếp của các đồng phân aryl lithium cân bằng. Hữu cơ kim loại 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Di sản, CJ, Greenaway, FT, Emmert, MH Thông tin chi tiết về quá trình oxy hóa α-CH xúc tác Fe của các amin bậc ba. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., và cộng sự, Xúc tác vàng / bạc kép liên quan đến các chất trung gian alkynylgold (III) được hình thành bởi sự bổ sung oxy hóa và kích hoạt C−H được xúc tác bằng bạc để alkynyl hóa trực tiếp của cyclopropenes. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133.  https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, MS & Emmert, M.H., Xlam hóa Cα−H xúc tác oxy hóa đại quang của amin béo thứ cấp và thứ ba không được kích hoạt: Chức năng hóa giai đoạn cuối và nghiên cứu cơ học, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, HML Chức năng hóa C−H không chứa kim loại của ankan bằng Aryldiazoacetates. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Flo hóa C-H gốc bằng cách sử dụng các axit amin không được bảo vệ làm tiền chất gốc gốc.  Tổ chức Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Oxy hóa hiếu khí bằng đồng của benzylpyridine N-oxit và sau chức năng hóa sau đó. Adv  . Tổng hợp. Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002 / adsc.201700588
• Tsang, ASK, Kapat, A. & Schoenebeck, F., Các yếu tố kiểm soát sự phân cắt C−C so với quá trình hydroxyl hóa liên kết C−H trong quá trình oxy hóa xúc tác đồng của xeton với O2. J  . Am. Hóa học. 2016, 138 , 518−526.
• Estes, DP và cộng sự, Kích hoạt C – H trên các vị trí Co, O: Các vị trí bề mặt bị cô lập so với các chất tương tự phân tử. J . Am. Hóa học. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Xúc tác Selen thúc đẩy Friedel liên phân tử – Crafts Alkylation với alkena đơn giản. Tổ chức Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Nói chuyện, RA, Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I. Tổng  hợp tetrahydroisoquinolines thay thế bằng thạch hóa sau đó làm nguội ưa điện. Tổ chức Biomol. Hóa học, 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, AP, Horan, RAJ, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O. C  −H Arylation của các oxit N dị vòng thông qua diazotisation tại chỗ của anilin mà không cần thêm chất xúc tiến: Một quá trình ghép nối xanh và chọn lọc. Org . Quy trình Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, PK, Kuninoku & Y., Kanai, M. Chức năng hóa liên phân tử C (sp3) – H xúc tác đồng hướng tới sự tổng hợp của carbamate bậc ba, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., và cộng sự, Enantioselective, xúc tác palladium α-aryl hóa của N-Boc pyrrolidine: giám sát quang phổ hồng ngoại phản ứng tại chỗ, phạm vi và các ứng dụng tổng hợp. J. Org. Hóa học, 2011, 76 (15), 5936-5953. doi: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, JH, Dormer, PG, Chen, CY. & Campos, KR  Enantioselective, Xúc tác Palladium r-Arylation của N-Boc-pyrrolidine. J. Am. Hóa học. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, TH, Qiu, Y. & Ackermann, L.  Kích hoạt C – H xúc tác điện. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. Phản ứng chức năng hóa liên kết C-H được kích hoạt bởi các tầng xúc tác quang sinh học, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. và cộng sự. Kích hoạt C–H. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, RJ Phần đặc biệt về tổng hợp xúc tác kim loại chuyển tiếp của các phân tử liên quan đến y học Kim loại chuyển tiếp xúc tác kích hoạt CH để tổng hợp các phân tử có liên quan đến y học: Đánh giá. Hóa học. Khoa học. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Kích hoạt / chức năng hóa CH xúc tác kim loại: Các nguyên tắc cơ bản. J. Mol. Catal. A: Hóa học (2017), 426, Phần B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Những tiến bộ gần đây trong việc kích hoạt liên kết C – H điều khiển bằng ánh sáng và xây dựng liên kết C – C với CO₂ làm nguyên liệu cho công nghệ thu hồi và sử dụng carbon, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  Kích hoạt và chuyển đổi CH trong các hợp chất hữu cơ: Đánh giá (2021). J. Phân tích & Tính toán, XV (XI).
• Trung tâm NSF về Chức năng C-H Chọn lọc, CCHF | Trang chủ (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., Kim loại chuyển tiếp 3d để kích hoạt C–H, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., Kích hoạt C–H: Hướng tới tính bền vững và ứng dụng, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, CI, Yao, X., Li, X., và Chao-Jun Li, CJ. Phản ứng của liên kết C-H trong Hóa học nước. Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021 / cr050980b
• Ackermann, L., Kích hoạt C – H xúc tác điện kim loại bởi kim loại 3d dồi dào trên Trái đất và hơn thế nữa. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Các ứng dụng quy mô lớn của khớp nối xúc tác kim loại chuyển tiếp để tổng hợp dược phẩm. Hóa học. 2011, 111, 2177–2250