Phản ứng Lithiation và Organolithium

Lithiation đề cập đến quá trình mà một nguyên tử lithium thay thế một nguyên tử hydro trong một phân tử hữu cơ. Phân tử kết quả được mô tả là một hợp chất organolithium. Liên kết C-Li có phân cực cao, nguyên tử cacbon giàu electron, và do đó các hợp chất organolithium có cơ bản mạnh và ưa nucleic. Kết quả là, quá trình thạch hóa và phản ứng hữu cơ là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ và hữu ích trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp (ví dụ: xây dựng liên kết CC).

Thuốc thử organolithium được sử dụng để trao đổi lithium-halogen, kim loại hóa ortho và để sản xuất các chất kim loại hữu cơ ưa nucleic khác, chẳng hạn như thuốc thử boron. Bản thân thuốc thử organolithium được sản xuất, ví dụ, bằng cách trao đổi halogen-kim loại, thạch hóa halogen hữu cơ hoặc khử proton hóa các phân tử alkyl hoặc aryl.

Các hợp chất organolithium có một loạt các phản ứng, nhưng tất cả đều nhạy cảm với nước và oxy và trong một số trường hợp, chẳng hạn như t-butyl lithium, là pyrophoric. Cấu trúc của thuốc thử organolithium khá thay đổi, và mối quan hệ của cấu trúc với cả phản ứng và cơ chế trong phản ứng phụ thuộc nhiều vào thuốc thử organolithium cụ thể và các biến số như dung môi và nhiệt độ. Vì chúng thuộc các loại hợp chất được coi là thiếu điện tử, các hợp chất orgnaolithium thường tạo thành cốt liệu và polyme trong dung dịch.

Ví dụ, lithium diisopropylamide (LDA) là một thuốc thử thường được sử dụng với cấu trúc phụ thuộc vào dung môi và nhiệt độ. Nó có tính phân cực cao và tạo thành các tập hợp phụ thuộc vào loại dung dịch về mặt cấu trúc. LDA là một dimer hòa tan trong tetrahydrofuran nhưng trong dung môi không phân cực, nó tạo thành các oligomer phụ thuộc vào nhiệt độ (tức là tam giác, tứ ph, pentamer, v.v.). Một ví dụ khác, t-butyllithium tồn tại dưới dạng tetramer có cấu trúc giống như cubane.

Do tính chất nhạy cảm của thuốc thử organolithium (nhạy cảm với không khí, độ ẩm và / hoặc nhiệt độ), việc mô tả các phản ứng liên quan đến loại thuốc thử này rất khó bằng các phương pháp phân tích ngoại tuyến. Quang phổ FTIR tại chỗ, thời gian thực cung cấp một phương pháp trực tiếp để theo dõi và giám sát cơ chế phản ứng (khởi đầu, trung gian, điểm cuối và động học phản ứng tổng thể), trong khi vẫn duy trì môi trường lò phản ứng khép kín và ở nhiệt độ. 

Thuốc thử organolithium (RLi) thường là các bazơ mạnh có khả năng khử proton hóa hầu hết các hợp chất hydrocacbon. Trong vai trò này, chúng phản ứng cao hơn lithium amide hoặc thuốc thử Grignard. Do tính bazơ đặc biệt của chúng, chúng là một trong những thuốc thử quan trọng nhất và được sử dụng rộng rãi trong cả tổng hợp hữu cơ và vô cơ. Thuốc thử organolithium dễ dàng khử proton hóa các axit yếu như aldehyde, xeton, rượu este, amin, hydrocacbon thơm và béo. N-butyllithium thường được sử dụng để bắt đầu trùng hợp đàn hồi. Khi hình thành liên kết với nguyên tử carbon, thuốc thử organolithium hoạt động như nucleophiles. Ví dụ, phản ứng của thuốc thử hữu cơ với các nhóm cacbonyl ưa điện trong aldehyde và xeton dẫn đến sự hình thành liên kết C-C. Một số phức hợp organolithium rất tốt trong việc chỉ đạo thay thế để tổng hợp các hợp chất có tính chọn lọc, chọn lọc và chọn đối xứng.

Ví dụ, đối với phản ứng, khi sự thay thế hydrocacbon béo tăng lên, độ axit giảm và do đó tert-butyllithium là một bazơ mạnh hơn nhiều so với methyllithium. Đối với các thuốc thử organolithium thường được sử dụng này, tính bazơ như sau: phenyllithium < methyllithium < n-butyllithium < s-butyllithium < t-butyllithium. Tính bazơ của các hợp chất alkyllithium bị ảnh hưởng bởi các phân tử khác có mặt. Ví dụ, trong khi n-butyllithium không đủ bazơ để khử proton hóa các hợp chất thơm, thì việc bổ sung tetramethylethylenediamine (TMEDA) làm tăng tính bazơ của nó để tạo thành các arenes thạch hóa.

Kim loại lithium là một chất khử mạnh và phản ứng với halogen hữu cơ để tạo thành các hợp chất alkyllithium đơn giản nhưng được sử dụng rộng rãi như n-butyllithium.

Trong trường hợp phản ứng lithiation quá chậm hoặc không chọn lọc, các phản ứng trao đổi lithium – kim loại được sử dụng. Những quá trình biến kim loại này xảy ra nhanh chóng và được thực hiện ở nhiệt độ thấp vì thuốc thử organolithium thường kém ổn định hơn được sản xuất. Các phản ứng trao đổi này đặc biệt hiệu quả trong việc tổng hợp các hợp chất ryl lithium.

Nếu hợp chất nền có hydro axit, lithiation là một phương tiện hiệu quả để tạo ra thuốc thử organolithium. Về cơ bản, đây là một phản ứng kiểu axit-bazơ. Một loạt các thuốc thử organolithium chức năng có thể được tổng hợp thông qua quá trình thạch hóa, sử dụng n-BuLi hoặc lithium alkyl có độ bazơ cao hơn, s-BuLi và t-BuLi. 

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Cornell * lần đầu tiên chứng minh việc sử dụng ReactIR để tạo thạch bằng cách điều tra các phản ứng enol hóa este qua trung gian LDA. Bởi vì các phản ứng organolithium thường chạy ở nhiệt độ thấp và nhạy cảm với không khí và độ ẩm, các phép đo FTIR tại chỗ thông qua ReactIR đã được chứng minh là đặc biệt có giá trị để nghiên cứu loại phản ứng quan trọng này. Trong hai thập kỷ qua, nhiều bài báo đã xuất hiện ghi lại việc sử dụng công nghệ này để điều tra quá trình lithiation và các phản ứng organolithium khác.

Lò phản ứng hóa học nhiệt độ thấp cho phép thực hiện các phản ứng ở nhiệt độ thấp tới -90 °C. EasyMax LT cho phép kiểm soát tự động và không cần giám sát các biến phản ứng đối với hóa học organolithium ở nhiệt độ thấp. Sự kết hợp của ReactIR và EasyMax LT cung cấp một máy trạm hóa học đặc biệt có giá trị để nghiên cứu organolithium và các phản ứng nhiệt độ dưới môi trường khác.

* Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Cơ chế của quá trình khử proton hóa este qua trung gian Lithium diisopropylamide: Vai trò của các monome hòa tan. J. Am. Hóa học. Soc., 119, 4765-4766.

Xem eDemo trực tiếp từ cơ quan hoặc văn phòng tại nhà theo lịch trình của bạn.

Chất phản ứng organolithium có phản ứng cao tạo cơ hội cho các nhà hóa học tổng hợp thiết kế các phân tử phức tạp. Tuy nhiên, kết quả của các phản ứng kim loại hữu cơ này dễ bị ảnh hưởng bởi các thông số phản ứng ảnh hưởng đến con đường, ảnh hưởng đến năng suất và tính chọn lọc. Do đó, cần kiểm soát thông số phản ứng chính xác để điều khiển các phản ứng tổng hợp theo các đường mong muốn.

Với các điều khiển nhiệt độ và thông số chính xác, máy trạm EasyMax LT cho phép phản ứng hoàn toàn tự động và không cần giám sát.

ReactIR 702L là hệ thống đầu tiên thực sự kết hợp sức mạnh của FTIR tại chỗ theo thời gian  thực với sự tiện lợi trong hoạt động tương đương. ReactIR sẵn sàng cho mọi nhà hóa học và cho mọi thí nghiệm.

ReactIR đã sẵn sàng chạy qua đêm!
ReactIR 702L sử dụng công nghệ làm mát trạng thái rắn để mang lại hiệu suất tốt nhất - mà không cần nitơ lỏng. Bằng cách loại bỏ thiết lập nguy hiểm và nạp lại Dewar lặp đi lặp lại, các nhà khoa học có thể dễ dàng theo dõi hóa học trong thời gian dài.

ReactIR đã sẵn sàng để lấy và đi!
Các thiết bị nhỏ, có thể xếp chồng lên nhau giúp tiết kiệm không gian quý giá trong tủ hút mang lại sự linh hoạt để triển khai ReactIR ở các vị trí khác nhau trong phòng thí nghiệm. Máy dò "luôn bật" giúp giảm thời gian thiết lập và cho phép các nhà khoa học bắt đầu thu thập dữ liệu một cách tự tin ngay lập tức.

ReactIR đã sẵn sàng cho hóa học của bạn!
Các công nghệ lấy mẫu dựa trên đầu dò và dòng chảy cho phép các nhà khoa học nghiên cứu hóa học pha lỏng và khí trong các thiết lập hàng loạt hoặc liên tục. Vật liệu xây dựng phù hợp với mục đích giúp thu thập dữ liệu trở nên đơn giản trong môi trường axit và ăn mòn trên nhiều nhiệt độ và áp suất.

Dunn, AL, Leitch, DC, Journet, M., Martin, M., Tabet, EA, Curtis, NR, Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, MA, & Liu, P. (2018). Iodion dòng chảy liên tục có chọn lọc được hướng dẫn bởi quan sát quang phổ trực tiếp của các đồng phân aryl lithium cân bằng. Kim loại hữu cơ, 38(1), 129–137.

Các nhà nghiên cứu đã phát triển một quá trình thạch hóa / iốt hóa chọn lọc để phát triển một hợp chất trung gian. Do yêu cầu kiểm soát cẩn thận các biến phản ứng, hóa học dòng chảy liên tục đã được sử dụng để kim loại CH. Họ phát hiện ra rằng mặc dù phenyl lithium cho năng suất đạt yêu cầu của sản phẩm 3-iodo trong các thí nghiệm sàng lọc, nhưng khi mở rộng quy mô, một sản phẩm phụ không mong muốn và giảm năng suất của sản phẩm. Vì lý do này, họ đã sử dụng LDA làm chất tạo sít, dẫn đến sự hình thành hai loài ArLi đồng phân regio. Khả năng theo dõi sự chuyển đổi lẫn nhau của hai đồng phân này thông qua ReactIR cho phép xác định tập hợp các biến phản ứng tối ưu để đảm bảo sự hình thành các loài 3-Li ưa thích nhiệt động lực học. Những hiểu biết này cho phép phát triển một quy trình quy mô lớn hơn có tính chọn lọc cao và hiệu quả.

Rao, KS, St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Định lượng enol hóa xeton và sự hình thành đồng phân lập thể vinyl sulfonate bằng cách sử dụng mô hình và quang phổ hồng ngoại nội tuyến. Nghiên cứu và Phát triển Quy trình Hữu cơ, 23(5), 945–951.

Các nhà nghiên cứu báo cáo sử dụng ReactIR để điều tra sự tổng hợp của một olefin không tuần hoàn được thay thế bằng cách enol hóa xeton và tosylation. Một trong những biến số ảnh hưởng đến lượng đồng phân nhỏ, không mong muốn được hình thành là bazơ được sử dụng trong quá trình enolization. Các bazơ được điều tra bao gồm lithium tert-butoxide, và mối quan hệ giữa tốc độ hình thành của chất trung gian enolate với sản phẩm tosylate đã được đặc trưng.

Để định lượng mức tiêu thụ xeton trong quá trình enolization, mô hình đơn biến dựa trên việc theo dõi sự mất mát của đỉnh xeton carbonyl đã được sử dụng. Thông qua mô hình PLS của dữ liệu ReactIR và các phép đo HPLC ngoại tuyến, đồng phân lập thể nhỏ trong hỗn hợp đồng phân lập thể vinyl sulfonate tứ thay thế có thể được định lượng. Phương pháp này tạo cơ sở cho việc phân tích các phản ứng tiếp theo để xác định lượng đồng phân này như một hàm của các điều kiện phản ứng khác nhau.