Phản ứng grignard đặt ra một số thách thức về vận hành và cơ chế phát sinh từ độ nhạy cực cao của các loài RMgX và bản chất không đồng nhất của quá trình hình thành chúng. 

• Yêu cầu cơ bản nhất là sử dụng dung môi và dụng cụ thủy tinh hoàn toàn khan nước, vì chỉ cần vết ẩm hoặc tạp chất có tính protic cũng sẽ ngay lập tức làm tắt thuốc thử, tạo ra hydrocarbon và muối magie thay vì hình thành liên kết carbon–carbon hữu ích. 
• Bề mặt magie thường bị thụ động hóa bởi các lớp oxit, dẫn đến các khoảng cảm ứng khó dự đoán hoặc kéo dài trước khi quá trình chuyển electron bắt đầu. Trong giai đoạn trễ này, hợp chất organohalide có thể tích tụ, tạo ra tình huống nguy hiểm khi phản ứng khởi phát đột ngột gây giải phóng nhiệt nhanh và nguy cơ mất kiểm soát phản ứng. 
• Các thách thức an toàn bao gồm khởi phát tỏa nhiệt, gia tốc tự xúc tác và thoát khí đòi hỏi phải kiểm soát cẩn thận tốc độ thêm, nhiệt độ và trộn, đặc biệt ở quy mô lớn. Ngay cả sau khi đã khởi phát, phản ứng vẫn nhạy với oxy, các phản ứng phụ cạnh tranh và các giới hạn truyền khối không đồng nhất. Tổng hợp các yếu tố này đòi hỏi kiểm soát nghiêm ngặt các điều kiện.

Phát triển một phản ứng Grignard dòng chảy liên tục để sản xuất một chất trung gian then chốt của Ipatasertib

Mô tả việc phát triển và mở rộng quy mô một phản ứng Grignard dòng chảy liên tục để sản xuất một chất trung gian then chốt cho Ipatasertib. Sử dụng các lò phản ứng khuấy liên tục mắc nối tầng, quy trình đã cải thiện hiệu suất (80% so với 61%), độ ổn định và chất lượng sản phẩm, cho phép sản xuất dược phẩm hiệu quả, có thể mở rộng với khả năng kiểm soát quy trình tốt hơn. 

"Để đạt được hiểu biết sâu hơn về quy trình, các mẫu phân tích tại dây chuyền đã được lấy ở CSTR2 và CSTR3 bằng thiết bị Mettler Toledo EasySampler với tần suất 30 phút một lần, và các mẫu ngoại tuyến của lớp hữu cơ thô cho mỗi lần chạy DoE đã được lấy trước khi chưng cất để phân tích HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Tổng hợp một quinazoline organozinc được chức năng hóa cao hướng tới chất ức chế KRAS G12C Divarasib (GDC-6036), được thực hiện nhờ dòng chảy hóa học liên tục

Phần này mô tả việc phát triển và mở rộng quy mô một quy trình dòng chảy liên tục để tổng hợp một chất trung gian quinazoline organozinc, tiền chất then chốt cho chất ức chế KRAS G12C divarasib (GDC-6036). Quá trình tổng hợp bao gồm trao đổi halogen–kim loại bằng thuốc thử Grignard i-PrMgCl·LiCl (phức isopropylmagnesium chloride–lithium chloride). Thuốc thử Grignard này phản ứng với bromoquinazoline để tạo ra chất trung gian quinazoline organomagnesium. Thách thức về tính kém bền của các chất trung gian organomagnesium ở nhiệt độ cao đã được giải quyết bằng cách dùng lò phản ứng dòng chảy nút (PFR) để kiểm soát chính xác nhiệt độ và thời gian lưu, sau đó dùng lò phản ứng khuấy liên tục (CSTR) để xử lý các kết tủa. 

“Phân tích FTIR tại chỗ và dữ liệu nhiệt lượng RC1 thu được trong các phản ứng mẻ thực hiện ở −20 °C cho thấy phản ứng trao đổi Br−Mg gần như xảy ra tức thời và không có bằng chứng về sự tích tụ đáng kể i-PrMgCl·LiCl. Điều này cho thấy truyền khối hiệu quả có lẽ sẽ ảnh hưởng lớn hơn đến tốc độ phản ứng so với động học nền tảng của bước kim loại hóa này, vì vậy thời gian lưu tối thiểu hợp lý là 15 s đã được chọn để cho phép trộn hoàn toàn và đáng tin cậy các dòng thuốc thử và bảo đảm chuyển hóa hoàn toàn thành 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Một quy trình dòng chảy liên tục để tạo LSN647712 thông qua phản ứng cộng kép cơ kim với dimethylcarbamyl chloride

Nghiên cứu này trình bày một quy trình dòng chảy liên tục rất hiệu quả để tổng hợp LSN647712, một chất trung gian then chốt trong sản xuất lasmiditan. Phương pháp sử dụng các phản ứng cộng organometallic tuần tự với dimethylcarbamyl chloride, khai thác thuốc thử Turbo Grignard và 2,6-dibromopyridine đã được lithi hóa. Trong quá trình hình thành thuốc thử Grignard, ReactIR theo dõi sự suy giảm của đỉnh C–Cl, xác nhận sự chuyển hóa nhanh của nguyên liệu ban đầu. Trong quy trình dòng chảy, các tế bào ReactIR tích hợp trong dòng được dùng để định lượng nồng độ của cả sản phẩm lẫn thuốc thử chưa phản ứng, bảo đảm phản ứng diễn ra hiệu quả và trong tầm kiểm soát. 

“Dựa trên dữ liệu PAT từ quy trình mẻ, chúng tôi đã chuyển lò phản ứng 2 lớp thành một CSTR một giai đoạn, tạo ra lượng lớn thuốc thử Grignard theo cách tiếp cận đã được thực hiện thành thạo ở quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất… Giám sát liên tục bằng ReactIR cho thấy phản ứng đang diễn ra ở trạng thái được kiểm soát tốt trong quá trình vận hành. Hệ thống theo nhu cầu này trong một lò phản ứng 2 lớp 0,5 L đã tạo ra hàng chục lít thuốc thử Turbo Grignard trong suốt thời gian phát triển”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Tổng hợp các chất ức chế BACE1 E2609/E2071 qua phản ứng cycloaddition oxime–olefin theo chiến lược giảm thiểu rủi ro quy trình

Quy trình sản xuất E2609/E2071 đã được thiết kế lại để loại bỏ các bước ở nhiệt độ rất thấp, các chất trung gian kém bền, quá trình fluor hóa nguy hiểm và phản ứng trifluoromethyl hóa tự xúc tác không an toàn. Những cải tiến chính bao gồm aryl hóa bằng turbo‑Grignard với kiểm soát IR tại chỗ bằng ReactIR. Điều này cho phép theo dõi theo thời gian thực các loài organometallic then chốt trong phản ứng aryl hóa turbo‑Grignard, thay thế quá trình lithi hóa ở nhiệt độ rất thấp và bảo đảm kim loại hóa an toàn, hoàn toàn ở 0 °C. Nó cũng kiểm soát quy trình dòng chảy trifluoromethyl hóa tự xúc tác bằng cách theo dõi acrolein, CF₃TMS và sự hình thành sản phẩm, ngăn ngừa hiện tượng mất kiểm soát nhiệt. 

“Sự hình thành thuốc thử Grignard aryl 29 và adduct tứ diện 30 không thể được theo dõi trực tiếp bằng các phương pháp kiểm soát trong quá trình thông thường (IPC) (ví dụ: HPLC, GC). Vì vậy, phổ IR tại chỗ đã được sử dụng để theo dõi trực tiếp các loài này…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Giám sát theo thời gian thực và tại chỗ quá trình chuyển kim loại của Grignard với mangan(II) chloride bằng phổ Raman

Phổ Raman tại chỗ được kết hợp với một lò phản ứng tự động EasyMax để theo dõi phản ứng chuyển kim loại giữa các thuốc thử Grignard và mangan(II) chloride (MnCl₂) trong anisole và 2‑methyl tetrahydrofuran (2‑MeTHF). Phân tích Raman cho phép theo dõi theo thời gian thực sự tiêu thụ MnCl₂ và sự hình thành methylmanganese chloride, cho thấy MnCl₂ đã nghiền phản ứng nhanh trong khi MnCl₂ chưa nghiền làm chậm đáng kể quá trình. Cách tiếp cận này cung cấp hiểu biết động học, hỗ trợ tối ưu hóa quy trình và đặc biệt phù hợp với các hệ phản ứng nhạy với không khí và độ ẩm.  

“Việc áp dụng giám sát phản ứng bằng phổ Raman tại chỗ là thiết yếu đối với phản ứng này để hiểu động học và cơ chế chuyển kim loại Mg/Mn; do đó, nhằm đạt được tính chọn lọc hóa học cao. Kỹ thuật phân tích này cũng rất đáng mong muốn đối với kiểu phản ứng khép kín này với các thành phần nhạy với độ ẩm và không khí, để tránh các khó khăn lấy mẫu gắn với việc sử dụng các kỹ thuật phân tích tiêu chuẩn.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Đánh giá nguy cơ quy trình và cơ chế tỏa nhiệt cho quá trình tổng hợp thuốc thử Grignard n‑butylmagnesium bromide trong các dung môi khác nhau

Nghiên cứu này khảo sát các nguy cơ nhiệt và các con đường tỏa nhiệt liên quan đến việc tạo n‑butylmagnesium bromide (n‑BuMgBr) trong nhiều dung môi ete khác nhau. Sử dụng nhiệt lượng phản ứng, phổ IR tại chỗ và các tính toán hóa học lượng tử, các tác giả chứng minh rằng các dung môi thay thế như 2‑MeTHF, CPME và DGBE giảm đáng kể nguy cơ mất kiểm soát nhiệt so với diethyl ether và THF truyền thống. Các dung môi này ức chế sự giải phóng nhiệt tự xúc tác, làm giảm các phản ứng tỏa nhiệt liên quan đến khởi phát và ổn định môi trường phản ứng trong quá trình chèn magiê. Đánh giá rủi ro xác nhận rằng các môi trường này cung cấp khoảng vận hành an toàn vốn có, khiến chúng trở thành lựa chọn vượt trội cho sản xuất thuốc thử Grignard ở quy mô lớn. 

“…đặc tính phản ứng đã được khảo sát bằng (1) các thí nghiệm đẳng nhiệt và đẳng nhiệt bao, cung cấp thông tin về mức độ tỏa nhiệt của phản ứng, (2) quang phổ IR, cho phép theo dõi những thay đổi của các loài trong suốt quá trình phản ứng và có thể giúp giải thích cơ chế tỏa nhiệt khi kết hợp với các thí nghiệm đẳng nhiệt trong các dung môi khác nhau…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

CO₂ (Bất)hoạt hóa trong các phản ứng carboxyl hóa: Một nghiên cứu tình huống sử dụng thuốc thử Grignard và các bazơ nucleophin

Nghiên cứu này khảo sát cách các bazơ nucleophin, đặc biệt là DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene), ảnh hưởng đến phản ứng carboxyl hóa của các thuốc thử Grignard với CO₂. DBU làm tăng đáng kể hiệu suất sản phẩm và độ hòa tan của CO₂ so với các bazơ khác. Tuy nhiên, phân tích động học cho thấy tác động xúc tác của DBU lên bước quyết định tốc độ là không đáng kể do rào cản hoạt hóa vốn đã thấp. Kết quả cho thấy vai trò của DBU là cải thiện sự hấp thụ CO₂, nhưng không làm tăng đáng kể tốc độ của chính phản ứng carboxyl hóa. 

“…chúng tôi đã thực hiện phân tích động học cạnh tranh - vì bước giới hạn tốc độ sớm của các phản ứng carboxyl hóa Grignard - để làm sáng tỏ vai trò của các adduct giữa CO₂ và bazơ nucleophin trong phản ứng carboxyl hóa cơ kim… Ngoài DBU, hầu hết các bazơ đều cho tác động tiêu cực, nhấn mạnh tính chất độc đáo của DBU trong việc thúc đẩy phản ứng carboxyl hóa Grignard… chúng tôi muốn xác định chính xác vai trò của DBU trong phản ứng carboxyl hóa bằng phổ hồng ngoại tại chỗ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g