Độ tinh khiết của một thành phần hoạt chất dược phẩm (API) phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nguyên liệu thô, loại phản ứng, đường phản ứng và quá trình tinh lọc. Trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển hóa học, điều cần thiết là phải đo và xác định sự hình thành tạp chất. Bằng cách lập biên dạng tạp chất, các nhà hóa học hữu cơ tổng hợp có thể thay đổi và kiểm soát các điều kiện phản ứng sao cho sự hình thành tạp chất có thể được giảm xuống mức có thể chấp nhận được, hoặc thậm chí tránh được. Đối với các cơ quan dược phẩm, lập biên dạng tạp chất là một dấu vân tay, cho thấy tin cậy của quá trình sản xuất. Do đó, lập biên dạng tạp chất tỉ mỉ chính xác và có thể tái là rất quan trọng cho bất kỳ ứng dụng thuốc mới nào.
Lập biên dạng tạp chất chính xác
Cùng với các mẫu phản ứng đại diện
Không bao giờ bỏ lỡ một mẫu
Thông tin phản hồi hoàn chỉnh
Các phản ứng hoá học lấy mẫu đáng tin cậy, bao gồm các hợp chất, các phản ứng ở áp suất cao, các phản ứng nhạy với không khí hoặc độ ẩm, và các phản ứng đa giai đoạn, thường khó khăn và tẻ nhạt. Ngoài ra, nhiều phản ứng rất lâu, hoặc có thể bắt đầu vào cuối ngày, gây khó khăn trong việc thu thập mẫu trong toàn bộ phản ứng. Do đó, có thể có một số mẫu thu thập được, và / hoặc lấy mẫu không thống nhất xảy ra khi phương pháp thu thập tốn nhiều thời gian hoặc khi lấy mẫu đại diện khó khăn. Trong khi đó, nếu các mẫu không được thu thập liên tục thì có thể tránh được mục tiêu chuyển đổi phản ứng, và mức tạp chất có thể đạt đến mức không mong muốn. Bằng cách sử dụng lấy mẫu tự động để liên tục thu thập các mẫu chính xác và có thể tái sản xuất để phân tích, các nhà hoá học sẽ thu được nhiều thông tin chất lượng hơn từ những thí nghiệm ít hơn, dẫn đến các quyết định nhanh chóng để phát triển hóa học sáng tạo.
Lập biên dạng tạp chất của
Phản ứng hữu cơ-kim loại nhạy không khí
Hai ghi chú ứng dụng thảo luận cách phản ứng mẫu của Janssen và Servier Pharmaceuticals không ảnh hưởng đến sự tiến triển của phản ứng:
- Lập biên dạng phản ứng của một hỗn hợp Buchwald-Hartwig Nhiệt độ cao
- Xác định điểm cuối của sự cắt giảm Ester nhạy không khí
Lấy mẫu phản ứng nhạy không khí
Động học phản ứng và phát hiện điểm cuối
Các phản ứng nhạy oxy rất khó khăn và tẻ nhạt để lấy mẫu, và thường đòi hỏi các thí nghiệm lặp lại để đạt được bộ dữ liệu hoàn chỉnh. Lấy mẫu thủ công đưa oxy vào bình phản ứng và ngăn chặn sự tiến triển của phản ứng. Hơn nữa, mẫu bị thay đổi khi chúng được đưa vào không khí trong quá trình lấy mẫu bằng tay. Những yếu tố này ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng, tính chính xác và tính toàn vẹn của mẫu phản ứng và dẫn đến dữ liệu không đầy đủ và không nhất quán. Có khả năng nắm bắt được một mẫu đại diện từ các loại phản ứng một cách tự động cung cấp một bộ dữ liệu hoàn chỉnh và chính xác. Điều này cho phép nghiên cứu động học chính xác và tạo ra các biên dạng tạp chất đại diện để hiểu được tốc độ và cơ chế hình thành. Nói chung, các thí nghiệm giàu thông tin nâng cao năng suất và tiết kiệm chi phí, và dẫn đến thời gian phát triển giảm.
Lấy mẫu phản ứng hóa học
David Place, Pfizer, đã trình bày một nghiên cứu tình huống với phản ứng kích hoạt C-H được xúc tác palladium, thể hiện ở bên phải. Phản ứng nhạy oxy, và nồng độ oxy 5000 ppm trong không gian hơi sẽ làm tăng 50% thời gian phản ứng. Tuy nhiên, để phát triển phản ứng điều cần thiết là phải hiểu biên dạng động học, cơ chế tạo thành tạp chất, và chỉ định một điểm cuối hợp lý; nhưng việc lấy mẫu rất khó khăn khi không được đưa oxy vào phản ứng.
Lập biên dạng tạp chất với việc lấy mẫu tại chỗ
Đối với phản ứng này (cơ chế ở trên), mười hai mẫu được thu thập bằng cách sử dụng EasySampler lấy mẫu tại chỗ trong khoảng thời gian 24 giờ và được phân tích bằng UPLC (xem biểu đồ). Dữ liệu thu thập được trong suốt khoảng thời gian 24 giờ cung cấp cái nhìn sâu sắc về tính liên kết của các tạp chất được giám sát trong phản ứng, và đặc biệt nhấn mạnh sự cần thiết của chu kỳ thời gian phản ứng chặt chẽ. Các biên dạng chuyển đổi và tạp chất cho thấy khi sản phẩm đạt đến mức tối đa 8 giờ, hệ thống phản ứng phải được làm nguội ngay từ 102 ° C đến 20 ° C, để tránh sự hình thành Des-CN (tạp chất 1). Nếu hỗn hợp tiếp tục khuấy quá lâu, sản phẩm phụ sẽ hình thành đột ngột, và không thể dễ dàng bị loại bỏ trong các bước tiếp theo của quá trình xử lý và phản ứng. Dựa trên thông tin này, các nhà nghiên cứu nhanh chóng thiết lập các kiểm soát trong quá trình để tương quan thời gian phản ứng với mức tạp chất.
Tự động lấy mẫu để
Lập biên dạng tạp chất được cải thiện
Bài viết này xem xét 4 nghiên cứu tình huống từ Pfizer, trong đó lấy mẫu phản ứng hóa học tự động được áp dụng để thu thập các biên dạng tạp chất có thể tái sản xuất chất lượng cao trong hóa học mẫu khó (các chất dầy đặc, hỗn hợp ba pha, phản ứng nhạy oxy) bao gồm Ullman, Imidazolide, CH và Phản ứng Amin hóa.
Lấu mẫu tự động và không có giám sát
Mẫu sẵn sàng HPLC
EasySampler tự động cung cấp mẫu đại diện cho toàn bộ phản ứng. Các mẫu chính xác, có khả năng tái tạo và đại diện cho ra kết quả HPLC chất lượng cao. Điều này làm cho việc nghiên cứu động học phản ứng dễ dàng và phát triển cấu trúc tạp chất, ngay cả từ hỗn hợp không đồng nhất, phản ứng nhạy với không khí và độ ẩm, và phản ứng dưới điều kiện áp suất và điều kiện độc hại. Tại các điểm thời gian do người sử dụng xác định, EasySampler tự động chụp các mẫu phản ứng, làm dịu mẫu ngay lập tức và trong điều kiện phản ứng, và cuối cùng làm loãng mẫu đến nồng độ do người sử dụng chỉ định.
Công cụ Phát triển Hóa chất Đổi mới
Giải pháp tổng hợp và lấy mẫu tích hợp
Các thiết bị phản ứng tổng hợp tự động với lấy mẫu đại diện không có sự tham gia của con người thay đổi theo cách mà các nhà hóa học làm việc trong phòng thí nghiệm. Thiết lập là trực quan, và các thí nghiệm có thể bắt đầu bất cứ lúc nào và được an toàn để lại để tiến hành qua đêm. Với sự kiểm soát không cần có sự tham gia của con người và thu thập dữ liệu liên tục, các nhà khoa học có được lợi thế: hiểu, đổi mới và ra những quyết định sáng suốt.
Thư viện ứng dụng tổng hợp hữu cơ
- Trong động học
- Hóa học Isocyanate
- Hóa học Grignard
- Hydro hóa
- Tổng hợp Polyme
- Hoá học liên tục
Các Ứng dụng
Applications Related to Impurity Profiling of Chemical Reactions
Công nghệ phân tích quy trình để đo liên tục NCO
Những lo ngại về việc tiếp xúc với isocyanate dư trong các phản ứng đã dẫn đến giới hạn đối với isocyanate dư trong các sản phẩm mới. Sử dụng PAT để đo NCO.
Lấy mẫu phản ứng tự động liên tục nâng cao năng suất và sự hiểu biết của các nhà hóa học
Kiến thức về động học tạp chất và cơ chế hình thành rất quan trọng trong việc xác định điểm cuối phản ứng trong các nghiên cứu phát triển hóa học và quá trình. Các mẫu phản ứng chính xác, tái sản xuất và đại diện là cần thiết cho các nghiên cứu này.
Thuốc thử Grignard trong Tổng hợp Hóa chất
Theo dõi và Kiểm soát việc Tổng hợp Thuốc thử Grignard
Mở rộng quy mô và tối ưu hóa hóa chất phản ứng cao
Hóa học phản ứng cao đề cập đến các phản ứng hóa học liên quan đến các loại hóa học có phản ứng cao, chẳng hạn như gốc tự do, ion tích điện cao và các phân tử không ổn định cao.
Hiểu và mô tả đặc điểm các phản ứng áp suất cao trong điều kiện lấy mẫu ngẫu nhiên
Nhiều quy trình yêu cầu phản ứng phải được diễn ra ở áp suất cao. Làm việc trong điều kiện áp suất thực sự là thách thức và lấy mẫu để đo offline là rất khó khăn và tốn thời gian. Sự thay đổi áp suất có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng, sự chuyển đổi và cơ chế cũng như các thông số khác của quá trình cộng với độ nhạy với oxy, nước và các vấn đề an toàn đều là những vấn đề thường gặp.
Các tổng hợp chính trong hóa học dược phẩm và polyme
Quá trình halogen hóa xảy ra khi một trong nhiều nguyên tử flo, clo, brom hoặc iốt thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro trong một hợp chất hữu cơ. Tùy thuộc vào halogen cụ thể, bản chất của phân tử chất nền và điều kiện phản ứng tổng thể, các phản ứng halogen hóa có thể rất năng lượng và tuân theo các con đường khác nhau. Vì lý do này, hiểu các phản ứng này từ góc độ động học và nhiệt động lực học là rất quan trọng để đảm bảo năng suất, chất lượng và an toàn của quy trình.
Tăng tốc phản ứng hóa học bằng chất xúc tác
Chất xúc tác tạo ra một con đường thay thế để tăng tốc độ và kết quả của phản ứng, vì vậy sự hiểu biết thấu đáo về động học phản ứng là rất quan trọng. Điều đó không chỉ cung cấp thông tin về tốc độ phản ứng mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế của phản ứng. Có hai loại phản ứng xúc tác: không đồng nhất và đồng nhất. Không đồng nhất là khi chất xúc tác và chất phản ứng tồn tại trong hai pha khác nhau. Đồng nhất là khi chất xúc tác và chất phản ứng ở cùng một pha.
Cung cấp các công cụ tự động để cung cấp các sản phẩm thay đổi cuộc sống
Phản ứng tổng hợp là một quá trình hóa học trong đó các nguyên tố hoặc hợp chất đơn giản kết hợp để tạo thành một sản phẩm phức tạp hơn. Nó được biểu diễn bằng phương trình: A + B → AB.
Một cách tiếp cận thống kê để tối ưu hóa phản ứng
Thiết kế thí nghiệm (DoE) yêu cầu các thí nghiệm được tiến hành trong các điều kiện được kiểm soát tốt và có thể tái tạo trong tối ưu hóa quy trình hóa học. Lò phản ứng tổng hợp hóa học được thiết kế để thực hiện các cuộc điều tra DoE đảm bảo dữ liệu chất lượng cao.
Hiểu biết cơ bản về các phản ứng hóa học và các yếu tố ảnh hưởng đến chúng
Cơ chế phản ứng mô tả các bước tiếp theo ở cấp độ phân tử diễn ra trong phản ứng hóa học. Cơ chế phản ứng không thể được chứng minh, mà được giả định dựa trên thí nghiệm và suy luận thực nghiệm. Quang phổ FTIR tại chỗ cung cấp thông tin để hỗ trợ các giả thuyết cơ chế phản ứng.
Hiểu và kiểm soát các hợp chất kim loại hữu cơ
Tổng hợp kim loại hữu cơ, hay Hóa kim loại hữu cơ, đề cập đến quá trình tạo ra các hợp chất kim loại hữu cơ và là một trong những lĩnh vực được nghiên cứu nhiều nhất trong hóa học. Các hợp chất kim loại hữu cơ thường được sử dụng trong tổng hợp hóa học tốt và để xúc tác các phản ứng. Quang phổ hồng ngoại và Raman tại chỗ là một trong những phương pháp phân tích mạnh mẽ nhất để nghiên cứu các hợp chất và tổng hợp kim loại hữu cơ.
Đảm Bảo Hiệu Suất, Độ Tinh Khiết và Chi Phí
Tổng hợp Oligonucleotide là quá trình hóa học trong đó các nucleotide được liên kết đặc biệt để tạo thành sản phẩm của trình tự mong muốn.
Đối với các phản ứng chính trong hóa học hữu cơ
Alkyl hóa là quá trình khi một nhóm alkyl được thêm vào một phân tử cơ chất. Phản ứng kiềm hóa là một kỹ thuật được sử dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ.
Các nhóm chức năng chính để tổng hợp polyme và dược phẩm
Trang này phác thảo epoxide là gì, chúng được tổng hợp như thế nào và công nghệ để theo dõi tiến trình phản ứng, bao gồm động học và cơ chế chính.
Các phản ứng hình thành liên kết CC chính trong tổng hợp phân tử
Các phản ứng khớp nối chéo của Suzuki và các phản ứng liên quan sử dụng chất xúc tác kim loại chuyển tiếp, chẳng hạn như phức hợp palladium, để tạo thành liên kết CC giữa alkyl và aryl halua với các hợp chất hữu cơ khác nhau.
Thuốc thử chính để tổng hợp các phân tử phức tạp
Phản ứng lithiation và organolithium là chìa khóa trong sự phát triển của các hợp chất dược phẩm phức tạp; Các hợp chất organolithium cũng hoạt động như chất khởi tạo trong một số phản ứng trùng hợp nhất định.
Chức năng hóa của liên kết carbon
Kích hoạt C-H là một loạt các quá trình cơ học mà theo đó các liên kết carbon-hydro ổn định trong các hợp chất hữu cơ được cắt đứt.
Hiểu được hoạt động của chất xúc tác
Tổng hợp/ quá trình Hydroformyl hóa, hoặc oxo rất quan trọng trong việc sản xuất các olefin cho aldehyde và aldehyes từ alkenes. Các phản ứng hydroformyl hóa được thực hiện ở áp suất cao và có thể đặt ra thách thức đối với lấy mẫu do điều kiện phản ứng khắc nghiệt, cũng như các nguyên liệu thô và thuốc thử độc hại, dễ cháy, và dễ phản ứng.
Hóa học tại chỗ để hỗ trợ phản ứng nhấp chuột
Phản ứng nhấp chuột đề cập đến các phản ứng hóa học đáp ứng các tiêu chí của hóa học nhấp chuột. Phản ứng nhấp chuột thường nhanh, năng suất cao và xảy ra trong điều kiện nhẹ, khiến chúng trở nên lý tưởng cho nhiều ứng dụng khác nhau.
Công nghệ dòng chảy cho tổng hợp hóa học và sinh học
Lò phản ứng bể khuấy liên tục (CSTR) là một bình chứa thuốc thử và chất phản ứng chảy vào lò phản ứng, trong khi sản phẩm phản ứng thoát ra khỏi tàu.
Nghiên cứu tốc độ phản ứng hóa học và đo động học trực tiếp
Các nghiên cứu động học phản ứng hóa học tại chỗ cung cấp một sự hiểu biết được cải thiện về cơ chế phản ứng và con đường bằng cách cung cấp sự phụ thuộc nồng độ của các thành phần phản ứng trong thời gian thực. Dữ liệu liên tục trong quá trình phản ứng cho phép tính toán các tỷ lệ với ít thí nghiệm hơn do tính chất toàn diện của dữ liệu. Phân tích động học tiến trình phản ứng (RPKA) sử dụng dữ liệu tại chỗ dưới nồng độ tổng hợp có liên quan và nắm bắt thông tin trong toàn bộ thí nghiệm đảm bảo rằng hành vi phản ứng hoàn toàn có thể được mô tả chính xác.
Phân tích quy trình nội tuyến để hỗ trợ ngăn ngừa ô nhiễm
Công nghệ phân tích quy trình nội tuyến (PAT) cho phép phân tích thời gian thực và giám sát và kiểm soát trong quá trình để giảm thiểu sự hình thành các chất độc hại đồng thời hỗ trợ các nguyên tắc hóa học xanh.
Giám sát phản ứng an toàn ở nhiệt độ và áp suất cao
Phản ứng hydro hóa được sử dụng trong sản xuất cả hóa chất rời và hóa chất mịn để giảm nhiều liên kết thành liên kết đơn. Chất xúc tác thường được sử dụng để thúc đẩy các phản ứng này và nhiệt độ phản ứng, áp suất, tải chất nền, tải chất xúc tác và tốc độ khuấy đều ảnh hưởng đến sự hấp thụ khí hydro và hiệu suất phản ứng tổng thể. Hiểu biết thấu đáo về phản ứng năng lượng này là rất quan trọng và công nghệ PAT hỗ trợ phân tích HPLC đảm bảo hóa học an toàn, tối ưu hóa và được đặc trưng tốt.
Phương pháp và kỹ thuật phát triển hóa học polymer tổng hợp
Trùng hợp là một phản ứng hóa học trong đó nhiều đơn vị phân tử nhỏ, được gọi là monome, liên kết cộng hóa trị để tạo thành một đại phân tử được gọi là polyme.
Kiểm soát tính chiral trong tổng hợp hóa học cho phép sản xuất chính xác các hợp chất tinh khiết về mặt đối kháng bằng cách sử dụng chất xúc tác, enzyme và kỹ thuật kết tinh chiral.
Nhiều quy trình yêu cầu phản ứng phải được diễn ra ở áp suất cao. Làm việc trong điều kiện áp suất thực sự là thách thức và lấy mẫu để đo offline là rất khó khăn và tốn thời gian. Sự thay đổi áp suất có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng, sự chuyển đổi và cơ chế cũng như các thông số khác của quá trình cộng với độ nhạy với oxy, nước và các vấn đề an toàn đều là những vấn đề thường gặp.
Quá trình halogen hóa xảy ra khi một trong nhiều nguyên tử flo, clo, brom hoặc iốt thay thế một hoặc nhiều nguyên tử hydro trong một hợp chất hữu cơ. Tùy thuộc vào halogen cụ thể, bản chất của phân tử chất nền và điều kiện phản ứng tổng thể, các phản ứng halogen hóa có thể rất năng lượng và tuân theo các con đường khác nhau. Vì lý do này, hiểu các phản ứng này từ góc độ động học và nhiệt động lực học là rất quan trọng để đảm bảo năng suất, chất lượng và an toàn của quy trình.
Chất xúc tác tạo ra một con đường thay thế để tăng tốc độ và kết quả của phản ứng, vì vậy sự hiểu biết thấu đáo về động học phản ứng là rất quan trọng. Điều đó không chỉ cung cấp thông tin về tốc độ phản ứng mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế của phản ứng. Có hai loại phản ứng xúc tác: không đồng nhất và đồng nhất. Không đồng nhất là khi chất xúc tác và chất phản ứng tồn tại trong hai pha khác nhau. Đồng nhất là khi chất xúc tác và chất phản ứng ở cùng một pha.
Tổng hợp kim loại hữu cơ, hay Hóa kim loại hữu cơ, đề cập đến quá trình tạo ra các hợp chất kim loại hữu cơ và là một trong những lĩnh vực được nghiên cứu nhiều nhất trong hóa học. Các hợp chất kim loại hữu cơ thường được sử dụng trong tổng hợp hóa học tốt và để xúc tác các phản ứng. Quang phổ hồng ngoại và Raman tại chỗ là một trong những phương pháp phân tích mạnh mẽ nhất để nghiên cứu các hợp chất và tổng hợp kim loại hữu cơ.
Tổng hợp/ quá trình Hydroformyl hóa, hoặc oxo rất quan trọng trong việc sản xuất các olefin cho aldehyde và aldehyes từ alkenes. Các phản ứng hydroformyl hóa được thực hiện ở áp suất cao và có thể đặt ra thách thức đối với lấy mẫu do điều kiện phản ứng khắc nghiệt, cũng như các nguyên liệu thô và thuốc thử độc hại, dễ cháy, và dễ phản ứng.
Các nghiên cứu động học phản ứng hóa học tại chỗ cung cấp một sự hiểu biết được cải thiện về cơ chế phản ứng và con đường bằng cách cung cấp sự phụ thuộc nồng độ của các thành phần phản ứng trong thời gian thực. Dữ liệu liên tục trong quá trình phản ứng cho phép tính toán các tỷ lệ với ít thí nghiệm hơn do tính chất toàn diện của dữ liệu. Phân tích động học tiến trình phản ứng (RPKA) sử dụng dữ liệu tại chỗ dưới nồng độ tổng hợp có liên quan và nắm bắt thông tin trong toàn bộ thí nghiệm đảm bảo rằng hành vi phản ứng hoàn toàn có thể được mô tả chính xác.
Phản ứng hydro hóa được sử dụng trong sản xuất cả hóa chất rời và hóa chất mịn để giảm nhiều liên kết thành liên kết đơn. Chất xúc tác thường được sử dụng để thúc đẩy các phản ứng này và nhiệt độ phản ứng, áp suất, tải chất nền, tải chất xúc tác và tốc độ khuấy đều ảnh hưởng đến sự hấp thụ khí hydro và hiệu suất phản ứng tổng thể. Hiểu biết thấu đáo về phản ứng năng lượng này là rất quan trọng và công nghệ PAT hỗ trợ phân tích HPLC đảm bảo hóa học an toàn, tối ưu hóa và được đặc trưng tốt.
Ấn phẩm
Publications For Impurity Profiling of Chemical Reactions
Application Notes
New automated sampling techniques eliminate sampling challenges with an inline method of taking representative samples from reactions where manual sam...
White Papers
Trong các phòng thí nghiệm phát triển quy trình và hóa học tổng hợp của Pfizer, một phương pháp dây chuyền mạnh mẽ và tự động được sử dụng để lấy các...
Webinars
Dr. David Place reviews recent studies at Pfizer focused on the accurate and precise autosampling of chemical reactions that are typically difficult t...
Các Sản phẩm liên quan
Technology For Impurity Profiling of Chemical Reactions
Hệ thống lấy mẫu tự động
Lấy các mẫu phân tích đáng tin cậy nội tuyến, làm nguội tại chỗ và pha loãng để lấy các mẫu phân tích có thể tái tạo từ hầu hết mọi phản ứng hóa học.
Nhiệt lượng kế phản ứng
Nhiệt lượng kế phản ứng đo lượng năng lượng được giải phóng hoặc hấp thụ bởi phản ứng hóa học hoặc vật lý trong quá trình phát triển hóa học và dược phẩm.