Phản ứng kiềm hóa

Alkyl hóa là một quá trình hóa học theo đó một nhóm alkyl được gắn vào một phân tử cơ chất hữu cơ thông qua việc thêm hoặc thay thế. Một nhóm alkyl là một phân tử ankan thiếu một nguyên tử hydro. Ví dụ, các nhóm methyl là các alkyl đơn giản nhất và là kết quả của việc loại bỏ một nguyên tử hydro khỏi metan. Các nhóm alkyl thay thế hoặc thêm vào các phân tử, chẳng hạn như carbocations, carboanion, gốc hoặc carbenes. Các nhóm alkyl có thể liên kết với một số nguyên tử bao gồm các nguyên tử carbon, nitơ và oxy trong các phân tử cơ chất. Các tác nhân kiềm hóa thường là olefin, rượu, halogen sunfat và các hợp chất chứa nitơ khác nhau thúc đẩy quá trình kiềm hóa bằng cách cho phép các nhóm alkyl liên kết có chọn lọc với các phân tử. Thông thường, alkyl hóa đòi hỏi một chất xúc tác. Các chất xúc tác kiềm hóa phổ biến là axit, chẳng hạn như HF hoặc H₂SO₄. Trong một số quá trình nhất định, zeolit hoặc axit Lewis được sử dụng làm chất xúc tác kiềm hóa.

Alkyl hóa là quá trình thêm các nhóm alkyl vào một phân tử cơ chất và có tầm quan trọng trong nhiều ứng dụng khác nhau:

• Trong hóa hữu cơ, phản ứng kiềm hóa là phổ biến. Một trong những phản ứng alkyl hóa thường được sử dụng là Friedel-Crafts. Trong phản ứng này, sự hiện diện của chất xúc tác axit Lewis như AlCl₃, halogen alkyl và hợp chất aryl tạo thành cấu trúc vòng thơm thay thế.
  
• Trong sản xuất xăng, alkyl hóa được sử dụng để sản xuất sản phẩm có chỉ số octan cao bằng cách chuyển đổi isoparaffin và anken trọng lượng phân tử thấp thành alkylate.
  
• Trong các ứng dụng y tế, một lớp điều trị ung thư là kiềm hóa các chất chống ung thư, trong đó DNA bị methyl hóa, gây tổn thương cho các tế bào ung thư và ức chế sự phát triển.  

Trong ngành công nghiệp dầu khí, các đơn vị kiềm hóa là các bình phản ứng hóa học lớn và công nghệ liên quan. Quá trình kiềm hóa tạo ra alkylate từ propylene, butylene và isobutane (tức là kiềm hóa olefin để tạo thành hydrocarbon chuỗi nhánh dài hơn). Alkylate là hỗn hợp các hydrocarbon có chỉ số octan cao được pha trộn vào xăng để cải thiện hiệu suất và khả năng lái xe. Nguyên liệu khí cho phản ứng đến từ quá trình lọc dầu (tức là khí được tái chế). Trong một đơn vị kiềm hóa, các khí phản ứng được điều áp, hóa lỏng và trộn với chất xúc tác axit, đó là HF hoặc H₂SO₄. Trong một quá trình kiềm hóa khác, zeolite rắn được sử dụng làm chất xúc tác. Mục đích của chất xúc tác là đạt được alkyl hóa ở cả nhiệt độ và áp suất thấp hơn, và tùy thuộc vào chất xúc tác nào được sử dụng, tỷ lệ của các chất phản ứng được điều chỉnh. Các sản phẩm của phản ứng được gửi đến một bình tách nơi chất xúc tác axit lỏng lắng xuống đáy, được rút ra và tái chế trở lại lò phản ứng kiềm hóa. Sau khi được xử lý bằng chất ăn da để trung hòa axit còn lại, lớp trên cùng của hydrocarbon được chuyển đến một bộ phân đoạn để tách các thành phần sản phẩm khác nhau bao gồm propan, butan và alkylate. 

Điều kiện hoạt động của bộ phận kiềm hóa, bao gồm nhiệt độ, áp suất, khuấy trộn và tỷ lệ butan / olefin là rất quan trọng. Ngoài ra, loại olefin có trong nguyên liệu (propylene, butene, i-butylene, pentene) ảnh hưởng đến chất lượng octan của sản phẩm alkylate (RON / MON). 

Phản ứng kiềm hóa có thể là nucleophilic hoặc electrophilic, và xảy ra bằng cách cộng hoặc thay thế. Alkyl hóa sẽ dễ dàng hình thành liên kết carbon giữa các nguyên tử nitơ, phốt pho, oxy và lưu huỳnh trong các hợp chất hữu cơ.

Một số ví dụ:

• Alkyl hóa aldehyd hoặc ketone để tạo thành liên kết C-C (Phản ứng Grignard)
• Phản ứng ghép nối của một alkylhalide và một organometallic để tạo thành liên kết C-C (phản ứng Wurtz)
• Alkyl hóa các vòng thơm thông qua alkyl halide (phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts)
• Alkyl hóa halogen alkyl (phản ứng ghép chéo Suzuki)
• Axit tạo thành este thông qua phản ứng với các hợp chất diazo
• Rượu tạo thành ete với các hợp chất diazo hoặc halogen alkyl
• Ête được hình thành bởi phản ứng của một ankoxide với một halogen alkyl
• Alkyl hóa dị vòng nitơ với alkyl halogen
• Alkyl hóa các amin chính để tạo thành cation amoni bậc bốn
• Alkyl hóa thiol thành thioethers
• Kiềm hóa phosphin thành muối phosphoni
• Aminoalkyl hóa ketone để tạo thành beta-aminoketone (cơ sở Mannich)
• Alkyl hóa phthalimide với alkyl halua để tạo thành các amin chính (tổng hợp Gabriel)

Ngành công nghiệp dầu khí dựa vào các phản ứng kiềm hóa làm điểm khởi đầu cho các sản phẩm tiêu dùng hiện đại. Một trong những sản phẩm của lọc dầu thô là benzen, được điều chế bằng cách "nứt". Ở nhiệt độ cao, dầu được hóa hơi để thu được khí nhiệt phân thô, từ đó benzen được chiết xuất và tách ra khỏi các hợp chất khác. Benzen được chuyển đổi thành cumene thông qua alkyl hóa với propylene và ethylbenzene bằng cách alkyl hóa với ethylene. Cumene và ethylbenzene là những hóa chất ban đầu để sản xuất một loạt các polyme thương mại, lớp phủ, chất kết dính, nhựa, v.v.

Alkyl hóa là một phản ứng quan trọng để sản xuất nhiên liệu từ dầu mỏ. Quá trình kiềm hóa tạo ra alkylate từ propylene, butylene và isobutane (tức là kiềm hóa olefin để tạo thành hydrocarbon chuỗi nhánh dài hơn). Nguyên liệu khí cho phản ứng kiềm hóa đến từ quá trình lọc dầu (tức là khí được tái chế). Bản thân alkylate là hỗn hợp của hydrocarbon có chỉ số octan cao được pha trộn vào xăng để cải thiện hiệu suất và khả năng lái xe. 

DNA chứa bốn bazơ chính. Methyl alkyl hóa adenine và guanine ở nguyên tử nitơ, và guanine ở nguyên tử oxy, có thể dễ dàng xảy ra với các hóa chất kiềm hóa, chẳng hạn như methyl-nitrosamine và dimethylsulfate. Nếu những lỗi này không được sửa chữa bằng quá trình sửa chữa DNA, đột biến tế bào có thể xảy ra. Trong y học, kiềm hóa DNA được sử dụng để tạo lợi thế trong điều trị ung thư. Hóa chất kiềm hóa ảnh hưởng đến sự sao chép DNA và do đó có thể khiến các tế bào chết. Hiệu ứng này đặc biệt rõ rệt trong các tế bào phân chia nhanh chóng, như được tìm thấy trong ung thư.

Có một số hóa chất kiềm hóa được sử dụng trong hóa trị liệu, bao gồm mù tạt nitơ, nitrosoureas, alkyl sulfonate, triazin và ethylenimine. Hóa trị liệu kiềm hóa đã được sử dụng trong nhiều năm và có thể có hiệu quả đối với nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, vì tất cả các tế bào đều bị ảnh hưởng, tác dụng phụ có thể nghiêm trọng. Mục đích trong việc sử dụng các tác nhân tân sinh kiềm hóa cũ này là chuẩn độ cẩn thận liều lượng để đảm bảo rằng các tế bào ung thư bị ảnh hưởng nhiều nhất, đồng thời giảm thiểu thiệt hại cho các tế bào không ung thư.  

Trong hội thảo trên web theo yêu cầu này, Kevin Stone thảo luận về cách Merck &; Co., Inc. tận dụng các công cụ lấy dấu vân tay quy trình trong việc phát triển phản ứng alkyl hóa. Sự biến đổi hóa học cuối cùng trong quá trình tổng hợp doravirine (một loại thuốc NNRTI dùng để điều trị HIV) là một phản ứng alkyl hóa với các biến quá trình và tương tác chính trong lịch sử đã tạo ra độ nhạy cao trong hiệu suất phản ứng. Giờ đây, thử nghiệm thông lượng cao và các công cụ PAT sử dụng nhiều dữ liệu mô tả và tối ưu hóa phản ứng này để cải thiện hiệu suất. Các tập dữ liệu lớn được tạo ra để:

• Đo động học phản ứng
• Xây dựng mô hình
• Xác định các thông số vận hành lý tưởng để giảm phát sinh tạp chất và biến đổi quy trình

Các alkyl hóa trong hóa học hữu cơ bao gồm nhiều lớp phản ứng, cơ chế và điều kiện phản ứng, đòi hỏi các thông số điều khiển lò phản ứng và khả năng phân tích phải linh hoạt như nhau. Năng suất phản ứng và tính chọn lọc là một hàm của chất nền, thuốc thử kiềm hóa và các biến phản ứng. Sự kết hợp các yêu cầu này làm cho nhu cầu phân tích tại chỗ và kiểm soát chính xác các biến trở thành một mục tiêu quan trọng trong việc tối ưu hóa các phản ứng kiềm hóa.

Một sự hiểu biết thấu đáo về động học, nhiệt động lực học và ảnh hưởng của các biến phản ứng lên alkyl hóa là cần thiết cho sự phát triển phản ứng, mở rộng quy mô, an toàn và để đạt được thông số kỹ thuật sản phẩm cuối cùng:

• Lò phản ứng hóa học và nhiệt lượng kế phản ứng có vai trò quan trọng trong việc đảm bảo rằng năng lượng phản ứng được hiểu rõ và ảnh hưởng của các biến đến hiệu suất phản ứng được mô hình hóa đầy đủ.
• Máy quang phổ FTIR và Raman tại chỗ rất hữu ích để theo dõi và giám sát các loài phản ứng chính, cung cấp cả thông tin động học và cơ học.
• Khi cần phân tích ngoại tuyến các mẫu phản ứng, EasySampler cho phép loại bỏ mẫu tại chỗ hoàn toàn tự động.

Ba công nghệ tại chỗ này được sử dụng kết hợp với các lò phản ứng tự động cung cấp cho nhà hóa học sự hiểu biết thấu đáo về cách các điều kiện phản ứng và các biến liên quan đến hiệu suất phản ứng tổng thể.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., &; Sammis, GM (2018). Một nồi 1,1-dihydrofluoroalkyl hóa các amin sử dụng sulfuryl florua. Tạp chí của Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ, 140(48), 16464–16468.

Các tác giả báo cáo một phương pháp mới để dihydrofluoralkyl hóa một loạt các amin sơ cấp và thứ cấp, cũng như một số dihydrofluoroalcohol tuyến tính dài hơn như pentafluoropropanol và heptafluorobutanol. Để thực hiện điều này, họ sử dụng một hóa chất hàng hóa phổ biến, sulfuryl fluoride (SO₂F₂) và tạo bọt khí thông qua dung dịch chứa amin, 1,1-dihydrofluoroalcohol và diisopropylethylamine. Phản ứng một nồi này dẫn đến năng suất 40-80% của các amin 1,1-dihydrofluoroalkylated và được chứng minh là thích hợp hơn so với các tác nhân fluoroalkyl hóa khác.  

ReactIR được sử dụng để theo dõi phản ứng của trifluoroethylsulfate với morpholine để tạo thành sản phẩm amin fluoroethylated. Đây là lần đầu tiên fluorosulfate được sử dụng làm chất kiềm hóa amin. Ngoài ra, các tác giả đã sử dụng ReactIR để hiểu thêm về động học liên quan đến phản ứng của SO₂F₂ với morpholine để tạo thành fluorosulfamide. ReactIR cho thấy phản ứng của SO₂F₂ bởi trifluoroethanol nhanh hơn fluoroalkyl hóa morpholine, và điều này cho phép tích lũy tại chỗ trifluoroethyl fluorosulfate.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., &; Dai, X. (2016). Xúc tác Selen thúc đẩy liên phân tử Friedel – Thủ công Alkyl hóa với các anken đơn giản. Tổ chức Lett., 18 (5), 912-915.

Sử dụng N-phenylselenophthalimide (NPSP) để cung cấp selen và trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) làm chất xúc tác, các tác giả báo cáo sự phát triển của một phương pháp kiềm hóa flo-carbon mới. Tổng hợp hình thành liên kết C-C có tính chọn lọc và diastereoselectity cao. Phản ứng tạo ra 1,1 anken có hydrocacbon chiral với một moiety aryl tại nguyên tử carbon lập thể, khi sử dụng thuốc thử selen chiral.

Công nghệ ReactIR đã được sử dụng để giúp hỗ trợ một cơ chế được đề xuất cho phản ứng. Các thí nghiệm IR tại chỗ cho thấy sự hiện diện của dải 1067 ^cm-1 được gán cho phthalimide sản phẩm phụ và dải 1033 ^cm-1 được gán cho O-Si của chất trung gian silyl enol ether. Cơ chế được đề xuất cho thấy TMSOTf kích hoạt NPSP để tạo thành chất trung gian ion episelenonium từ anken.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., &; Đan Mạch, SE (2020). Làm sáng tỏ hành vi khuếch đại bất đối xứng, tự xúc tác của phản ứng Soai thông qua các nghiên cứu cấu trúc, cơ học và tính toán. Hóa học tự nhiên, 12 (4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, RN, Hulcoop, DG, Gooding, SJ, Watson, SA &; Blore, C. (2012).  Phát triển một chất thay thế alkyl thủ công Friedel chọn lọc: Điều kiện hoạt động an toàn thông qua sự hiểu biết cơ học.  Tổ chức. Quy trình Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, AM, Bernard, C., Correll, TL et al. (2019). Phát triển một quy trình nhà máy cho omecamtiv mecarbil, một chất kích hoạt myosin tim mới. Org. Quy trình Res. Dev., 23, 8, 1558–1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). Các chất ức chế EZH2 dựa trên 5-hydroxyindole được lắp ráp thông qua phản ứng ngưng tụ xúc tác TCCA và nenitzescu. Phân tử 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., &; Sammis, GM (2018). Một nồi 1,1-dihydrofluoroalkyl hóa các amin sử dụng sulfuryl florua. Tạp chí của Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, Hoa Kỳ, Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Tác động của các chất kích hoạt Al đối với cấu trúc và hiệu suất xúc tác của các chất xúc tác Cr trong quá trình oligome hóa ethylene đồng nhất - Một nghiên cứu đa kỹ thuật tại chỗ / hoạt động. ChemCatChem, 12 (4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Khiên, B. J., Tekle-Smith, MA, Zacuto, MJ, & Doyle, A. G. (2020). Methyl hóa xúc tác niken / photoredox của clorua aryl (dị thể) sử dụng trimethyl orthoformate làm nguồn gốc methyl. Tạp chí của Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ, 142 (16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Các alkyl hóa kiểu Friedel-Craft-, thiiranium và Seleniranium lập thể đối với các chu trình polyene. Tổng hợp &; xúc tác nâng cao, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. &; Grzanka, M. (2020).  Chất lỏng ion diệt cỏ dựa trên iodosulfuron-methyl bao gồm cation alkyl betainate là hoạt chất mới với tác động môi trường giảm và hiệu quả tuyệt vời. Tạp chí Hóa học Nông nghiệp và Thực phẩm,68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, CM, Yang, B., Campbell, CG &; Storey, RF (2020). Tổng hợp, mô tả đặc tính và quang trùng hợp của các macrome polyisobutylene chức năng acrylate (meth) được tạo ra bằng cách phân tách / kiềm hóa cao su butyl.  Tạp chí Khoa học Polymer, 1–16. doi: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T &; Nozaki, K. (2020). Tổng hợp Dialkyl Carbonate Flo hóa từ Carbon Dioxide làm nguồn Carbonyl
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Chất lỏng ion thế hệ thứ ba với các cation octan N-alkyl hóa 1,4-diazabicyclo [2.2.2] và anion pelargonate. RSC Tiến bộ., 10, 8653-8663. doi:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. &; Kappe, C.O. (2019). Thiết kế và tối ưu hóa dòng thác lò phản ứng bể khuấy liên tục để sản xuất diazomethane dựa trên màng: tổng hợp α-chloroketone. Tổ chức. Quy trình Res. Dev. 23, 1359−1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. &; Gao, G. (2021). Vai trò của chất thơm trong quá trình kiềm hóa isobutane của chất lỏng ion chloroaluminate: Những hiểu biết sâu sắc từ tương tác ion thơm - . Tạp chí xúc tác, 396, 54-64