Lò phản ứng phòng thí nghiệm tự động và lấy mẫu tại chỗ cho các thí nghiệm giàu dữ liệu
Jurica, JA, & McMullen, JP (2021c). Công nghệ tự động hóa để cho phép thử nghiệm giàu dữ liệu: Ngoài thiết kế thí nghiệm để mô hình hóa quy trình trong phát triển quy trình giai đoạn cuối. Nghiên cứu và Phát triển Quy trình Hữu cơ, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Bài viết này trình bày một trường hợp thuyết phục để sử dụng thí nghiệm giàu dữ liệu (DRE) để mô tả đầy đủ các phản ứng đồng thời giảm thiểu tác động của các mục tiêu cạnh tranh tiềm năng trong các giai đoạn sau của quá trình phát triển dược phẩm. DRE sử dụng các công nghệ có sẵn cung cấp dữ liệu phân tích phong phú, thời gian thực kết hợp với các công cụ mô hình hóa để xác định kỹ lưỡng các phản ứng và quy trình. Bởi vì các phản ứng thường tiến hành phi tuyến tính, việc thu thập dữ liệu phân tích tham chiếu thời gian trong suốt thời gian của thí nghiệm cung cấp cái nhìn chính xác hơn về tiến trình phản ứng. Lấy mẫu tại chỗ tự động giúp giảm bớt gánh nặng thí nghiệm, cho phép các nhà khoa học dễ dàng thu thập dữ liệu này và tối đa hóa lượng kiến thức thu được từ mỗi thí nghiệm.
Trong nghiên cứu này, một lò phản ứng để bàn tự động (máy trạm tổng hợp EasyMax 102) với hệ thống lấy mẫu tự động đi kèm (EasySampler 1210) đã được sử dụng để hỗ trợ các nghiên cứu đặc tính quy trình giai đoạn cuối của phản ứng tuần hoàn. Các thí nghiệm giàu dữ liệu được cấu trúc theo 24 thiết kế giai thừa đầy đủ của thí nghiệm (DoE), với 12 mẫu phản ứng được lấy trong khoảng thời gian bằng nhau trong mỗi thí nghiệm 22 giờ. Trong khi EasyMax cung cấp khả năng kiểm soát chính xác các điều kiện của lò phản ứng, EasySampler tự động chiết xuất, làm nguội và pha loãng các mẫu phản ứng để phân tích HPLC. Thông tin thu được sau đó được sử dụng để tạo ra các bề mặt đáp ứng động cho từng biến đáp ứng cũng như mô hình các điều kiện cạnh tranh phụ thuộc vào thời gian và đánh đổi cần thiết để đạt được cả năng suất cao và độ ổn định phản ứng. Sử dụng sự kết hợp giữa phương pháp bề mặt phản ứng động và đặc tính quy trình giàu dữ liệu do DoE điều khiển cho phép các tác giả quét một không gian thiết kế thời gian rộng lớn một cách dễ dàng và nhanh chóng, dẫn đến những cải thiện đáng kể về hiệu quả và khả năng tái tạo thí nghiệm khi so sánh với các phương pháp thông thường.
FTIR tại chỗ tăng tốc phân tích động học và hiểu quy trình
Yang, C., Feng, H., & Stone, KH (2021). Mô tả đặc điểm của động học thủy phân propionyl phosphate bằng các thí nghiệm giàu dữ liệu và công nghệ phân tích quy trình trong dây chuyền. Nghiên cứu và phát triển quy trình hữu cơ. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Phosphoryl hóa enzym sử dụng propionyl phosphate (PrP) làm chất cho phosphate là một bước quan trọng trong quá trình tổng hợp một thành phần dược phẩm hoạt tính quan trọng (API). Sử dụng PrP như một chất cho phốt phát mang lại lợi ích cho quá trình xúc tác sinh học hạ nguồn. Tuy nhiên, nó cũng đưa ra những thách thức. Nếu không kiểm soát quá trình cẩn thận, thủy phân PrP có thể cạnh tranh với phản ứng enzym mong muốn. Phản ứng thủy phân cũng phụ thuộc vào nhiệt độ và không thể dễ dàng dừng lại, khiến việc mở rộng quy mô và giám sát thông qua các công cụ phân tích ngoại tuyến truyền thống, chẳng hạn như HPLC, trở nên khó khăn. Công nghệ phân tích quy trình dựa trên FTIR (PAT) cung cấp một giải pháp thay thế khả thi và đã được sử dụng thành công để theo dõi các phản ứng thủy phân tại chỗ.
Trong nghiên cứu này, quang phổ FTIR tại chỗ của thí nghiệm quét nhiệt độ lặp lại (RTS) đã được sử dụng kết hợp với mô hình tính toán để phát triển một cách tiếp cận mạnh mẽ , tiết kiệm chi phí để mô tả động học phản ứng thủy phân propionyl phosphate. ReactIR được sử dụng để theo dõi mức độ của một phản ứng thủy phân PrP duy nhất được thực hiện trong hệ thống điều nhiệt tiên tiến EasyMax 102 . Phân tích NMR ngoại tuyến của bảy mẫu được lấy trong quá trình phản ứng được sử dụng để hiệu chỉnh bộ dữ liệu FTIR tại chỗ phong phú (~ 3000 điểm dữ liệu). Các hồ sơ nồng độ và dữ liệu nhiệt độ kết quả sau đó được phù hợp với mô hình động học bậc nhất bằng cách sử dụng phần mềm mô hình Dynochem , lần đầu tiên báo cáo hai thông số động học chính cho quá trình thủy phân PrP . Năng lượng hoạt hóa ở pH gần trung tính được tìm thấy là 107,2 kJ / mol, và không đổi tốc độ biểu kiến ở 33 °C là 0,0721 h−1. Dynochem được sử dụng thêm để mô phỏng hiệu suất phản ứng và hỗ trợ phát triển các chiến lược kiểm soát quy trình để giảm thiểu rủi ro. Các tác giả kết luận bằng cách nói rằng thí nghiệm giàu dữ liệu (DRE) sử dụng phương pháp RTS sửa đổi và giám sát phản ứng PAT tại chỗ theo thời gian thực có thể cung cấp thông tin cần thiết để tạo ra động học phản ứng có thể định lượng và tăng tốc độ hiểu quy trình trong một lần chạy thí nghiệm được thiết kế tốt.
Phân tích hình ảnh Raman, FTIR, FBRM và kích thước hạt tại chỗ cung cấp thông tin để tối ưu hóa quá trình kết tinh
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Ứng dụng các phương pháp kiểm soát phản hồi dựa trên PAT trong kết tinh dược phẩm. Pha lê, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Kiểm soát chính xác các quá trình kết tinh điều chỉnh đa hình, hình dạng tinh thể, kích thước và phân bố kích thước của sản phẩm tinh thể cuối cùng. Công nghệ phân tích quy trình (PAT) đã trở thành một nền tảng quan trọng để cho phép phát triển quy trình dựa trên dữ liệu để kiểm soát các quá trình kết tinh. Bài viết này tóm tắt sự phát triển gần đây của PAT trong lĩnh vực kết tinh , đặc biệt tập trung vào việc áp dụng kiểm soát phản hồi không có mô hình dựa trên thông tin thu thập được bởi các công nghệ giám sát trực tuyến.
Các tác giả cung cấp một cuộc thảo luận chi tiết về một số chiến lược không có mô hình khác nhau bằng cách sử dụng PAT thời gian thực đã được áp dụng cho các quy trình kết tinh khác nhau dẫn đến cải thiện phân bố kích thước hạt, kiểm soát đa hình và chất lượng sản phẩm. Bao gồm các:
- Kiểm soát quá bão hòa (SSC) / kiểm soát phản hồi nồng độ (CFC) để làm mát và hòa tan các tinh thể trên quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất bằng ATR-FTIR và UV / Vis - ATR
- Kiểm soát tạo mầm trực tiếp (DNC) dựa trên số lượng hạt trong dung dịch thông qua FBRM
- Kiểm soát nồng độ đa hình (PCC) áp dụng phép đo đa hình dựa trên Raman trong dung dịch
- Kiểm soát tạo mầm trực tiếp dựa trên phân tích hình ảnh (IA-DNC) để theo dõi các hạt trong dung dịch
- SSC-DNC kết hợp với phương pháp đếm khối lượng (MC) được thực hiện bằng cách sử dụng ATR-FTIR và FBRM
- Kiểm soát phản hồi đa hình chủ động (APFC) sử dụng kết hợp quang phổ Raman và ATR-UV/Vis
PAT cung cấp phân tích tại chỗ trong hệ thống sản xuất liên tục tích hợp
Testa, CJ, Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., nói, R., Casati, F., Halkude, BS, Hermant, P., Shen, DE, Ramnath, A., Su, Q., Sinh, SC, Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, TG, Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Thiết kế và thương mại hóa quy trình sản xuất dược phẩm liên tục từ đầu đến cuối: Nghiên cứu điển hình về nhà máy thí điểm. Nghiên cứu và Phát triển Quy trình Hữu cơ, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Cách tiếp cận sản xuất theo lô được sử dụng truyền thống trong ngành dược phẩm đặt ra nhiều thách thức, từ nhược điểm kỹ thuật đến các vấn đề kiểm soát chất lượng đến lỗ hổng chuỗi cung ứng. Sản xuất liên tục tích hợp (ICM), sử dụng một loạt các hoạt động đơn vị tích hợp để hợp lý hóa sản xuất, đã thu hút được sự quan tâm gần đây như một giải pháp thay thế. Hệ thống ICM sử dụng các hệ thống điều khiển dựa trên mô hình và được trang bị các khả năng công nghệ phân tích quy trình (PAT) khác nhau. Công việc này báo cáo sự phát triển của một nhà máy thí điểm ICM đầu cuối sản xuất cả thành phần dược phẩm hoạt tính (API) và viên nén của một loại thuốc gốc tiếp thị.
Đầu dò PAT đã được lắp đặt để cung cấp thử nghiệm thời gian thực và xác minh sự tuân thủ các mục tiêu chất lượng trong bốn trong số sáu đơn vị xử lý. Đầu dò tại chỗ ParticleTrack (FBRM) và ReactIR đã được sử dụng trong máy kết tinh phản ứng để đo phân bố độ dài hợp âm (CLD) và xác định nồng độ chất phản ứng và năng suất phản ứng. FBRM và IR được đặt tương tự trong bộ phận treo lại để xác định sự phân bố chiều dài hợp âm tinh thể API và hàm lượng chất phản ứng / dung môi trong bùn. Các PAT khác trong hệ thống bao gồm các đầu dò cận hồng ngoại để đo hàm lượng dung môi còn sót lại sau khi sấy trống và xác định độ đồng nhất hàm lượng của API trong chất nóng chảy polyme. Đầu dò Raman hỗ trợ xác định dạng tinh thể / độ kết tinh ở hai vị trí khác nhau và hệ thống nhiễu xạ laser đo sự phân bố kích thước hạt API sau khi sấy khô.
Sự thành công của nhà máy thí điểm trong sản xuất API và máy tính bảng cho thấy PAT thời gian thực có thể được sử dụng cùng với điều khiển hệ thống tích hợp để cải thiện hiệu quả, giảm tiêu thụ năng lượng, giảm mức tồn kho và thời gian giao hàng, đồng thời giảm đầu tư vốn (~ 90% trong ví dụ này).
Nhiệt lượng đo đảm bảo an toàn phản ứng và cải thiện chất lượng sản phẩm
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Cải tiến an toàn liên tục để tránh phản ứng chạy trốn: Trường hợp tổng hợp trung gian chloro-thiadiazole đối với timolol. Nghiên cứu và Phát triển Quy trình Hữu cơ, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Một trong những thông số cơ bản nhất có thể được theo dõi và cung cấp kiến thức về quy trình ở tất cả các giai đoạn phát triển là nhiệt độ. Mặc dù không thường được thảo luận trong bối cảnh công nghệ phân tích quy trình (PAT), phép đo nhiệt lượng cung cấp dữ liệu có giá trị và hiểu biết về phản ứng cần thiết để thiết kế và kiểm soát nhiệt động lực học quy trình một cách an toàn và hiệu quả. Trong nghiên cứu này, điều tra nhiệt lượng của một quy trình hiện có đã tiết lộ những lo ngại về an toàn chưa từng được biết đến trước đây. Sử dụng thông tin thu được, các nhà nghiên cứu có thể sửa đổi quy trình để giảm rủi ro an toàn liên quan đến nhiệt đồng thời cải thiện năng suất phản ứng và chất lượng sản phẩm.
Quy trình kéo dài được sử dụng để tạo ra một chất trung gian trong quá trình tổng hợp Timolol, một loại thuốc chẹn beta được giới thiệu ra thị trường vào năm 1978 để điều trị bệnh tăng nhãn áp, đã đưa ra một số lo ngại về an toàn. Giao thức chuyển đổi 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole (DCTDA) thành chất phụ sản morpholine bao gồm các bước phản ứng tỏa nhiệt và được chạy gọn gàng (không sử dụng dung môi bổ sung). Để đánh giá rủi ro, các tác giả đã chạy phản ứng trong các điều kiện gần như kích hoạt phản ứng chạy trốn nguy hiểm tiềm ẩn. Phép đo nhiệt lượng quét vi sai được sử dụng để điều tra độ ổn định nhiệt của thuốc thử và sản phẩm và xác định rõ hơn mức độ rủi ro. Các thí nghiệm nhiệt lượng đo phản ứng sơ bộ được thực hiện ở quy mô nhỏ trong EasyMax HFCal (100 mL) đã giúp xác định tại thời điểm nào việc mất mát sẽ khiến nhiệt độ phản ứng tăng lên và kích hoạt sự phân hủy. Phản ứng được chứng minh là tỏa nhiệt cao trong kịch bản thất bại làm mát. Các thí nghiệm bổ sung được thực hiện trên quy mô lớn hơn trong OptiMax HFCal (1 L) cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về khả năng phân hủy và giúp xác định các thông số thí nghiệm (ví dụ: tốc độ khuấy, môi trường dung môi và thứ tự bổ sung thuốc thử) dẫn đến phản ứng ổn định nhiệt hơn với độ tinh khiết của sản phẩm cao hơn.
PAT cho phép quy trình sấy Azeotropic mở rộng quy mô sản xuất
Khiêu vũ, ZEX, Crawford, M., Moment, A., Brunskill, APJ, & Wabuyele, B. (2020). Động học, nhiệt động lực học và mở rộng quy mô của quy trình sấy thái ứng: Lập bản đồ chuyển đổi pha nhanh chóng với công nghệ phân tích quy trình. Nghiên cứu và Phát triển Quy trình Hữu cơ, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Các quy trình chưng cất với nhiều pha trạng thái rắn và thay đổi thành phần pha lỏng có thể khó hiểu và mở rộng quy mô do nhiệt động lực học và động học phức tạp liên quan. Các nhà khoa học thường sẽ tránh sử dụng quy trình hiệu quả nhất vì những thách thức trong việc thu thập thông tin cần thiết để tái tạo nó. Nghiên cứu này báo cáo sự phát triển và thực hiện quy trình sấy chưng cất hiệu quả bằng cách sử dụng công nghệ phân tích quy trình (PAT), phân tích ngoại tuyến, mô hình quy trình và thí nghiệm để bàn để có được kiến thức cần thiết để chuyển đổi thành công quy mô sản xuất.
2′-C-methyluridine là một chất trung gian dược phẩm kết tinh từ nước, tạo ra chất rắn dihydrat trải qua quá trình chuyển đổi pha thành chất rắn hemihydrat hoặc chất rắn khan mong muốn như một hàm của các thông số sấy chưng cất. Chất rắn khan mong muốn không ổn định trong điều kiện xử lý xung quanh , gây khó khăn cho quá trình đo lường bằng các phương pháp ngoại tuyến truyền thống. Để hiểu rõ hơn về động học liên quan, các tác giả đã thực hiện quá trình sấy khô chưng cất trong lò phản ứng phòng thí nghiệm OptiMax tự động được trang bị nhiều đầu dò PAT tại chỗ. Máy quang phổ FTIR tại chỗ (ReactIR) được sử dụng để theo dõi hàm lượng nước trong hệ thống trong thời gian thực và máy quang phổ Raman được sử dụng để phân tích dạng trạng thái rắn. Thông tin giàu dữ liệu thu được cho phép xây dựng bản đồ pha quá trình và mô tả đặc điểm động học của các biến đổi dạng giữa các pha dihydrat, hemihydrat và khan. Với sự hiểu biết về nhiệt động lực học và động học đạt được, các tác giả đã có thể chuyển thành công quá trình chưng cất để phân lập chất trung gian khan mong muốn từ quy mô gam trong phòng thí nghiệm sang quy mô hàng trăm kg tại một cơ sở sản xuất.
