Phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts

Phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts tổng hợp các sản phẩm alkyl hóa, chẳng hạn như alkylbenzen, thông qua phản ứng của alkyl halua hoặc alken với hydrocacbon thơm. Phản ứng loại bỏ một nguyên tử hydro trên vòng thơm và thay thế nó bằng một chất ưa điện. Do đó, nó xảy ra thông qua sự thay thế thơm ưa điện và được xúc tác bằng cách sử dụng axit Lewis mạnh, chẳng hạn như AlCl₃ hoặc FeCl₃. Tùy thuộc vào số lượng chất thay thế trên alkyl halide (tức là alkyl halide sơ cấp, thứ cấp hoặc bậc ba), các loài alkyl mang điện tích dương tương tác với vòng thơm dưới dạng cacbocation đơn giản hoặc như một phức hợp cacbocation của axit Lewis.

Cơ chế của phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts xảy ra trong nhiều bước. Ban đầu, alkyl halide và axit Lewis phản ứng để tạo thành quá trình cacbocation. Sau đó, cacbocation tấn công vòng thơm phá vỡ một trong các liên kết đôi vòng, dẫn đến sự hình thành một chất trung gian không thơm. Quá trình khử proton của chất trung gian này sau đó xảy ra, vòng lấy lại tính thơm và proton bị loại bỏ tạo thành một axit phục hồi chất xúc tác axit Lewis.

Achieving robust chemical development requires a thorough understanding of kinetics and the variables that influence impurity profiles. This white paper examines how integrating real-time reaction analysis into a process analytical technology (PAT) strategy provides the data density needed for successful scale-up. It offers a technical comparison of in situ methods such as FTIR, Raman, and NMR, and it illustrates their application in areas like continuous flow chemistry and polymerization. Download the guide to see how moving from offline sampling to continuous monitoring leads to more efficient and safer process optimization.

Phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong hóa học hữu cơ để kích hoạt C-H và hình thành liên kết CC. Bằng cách thêm một nhóm alkyl vào phân tử arene, phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts tạo thành cơ sở cho việc sản xuất một bộ sản phẩm công nghiệp đa dạng. Hóa học lấy nguyên liệu hóa học thông thường, chẳng hạn như benzen, và chuyển đổi nó thành một loạt các sản phẩm trung gian và cuối cùng. Một trong những phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts công nghiệp cổ điển là phản ứng xúc tác axit của benzen và ethylene để tạo ra ethylbenzene. Quy mô sản xuất ethylbenzene là rất lớn, được đo bằng hàng triệu tấn hàng năm. Nó là phân tử tiền chất của styrene, do đó được sử dụng trong quá trình hình thành polyme polystyrene. Cumene, xylene và toluene đều có thể được sản xuất thông qua các phản ứng kiểu Friedel-Craft. Ví dụ, p-xylene là một phân tử tiền chất để tạo thành axit terephthalic và monome dimethyl terephthalate được sử dụng trong sản xuất polyethylene terephthalate (PET). Ngoài ra, phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts có vai trò quan trọng trong sự phát triển của hóa chất tốt và các sản phẩm tự nhiên. 

Sự khác biệt cơ bản giữa phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts là phản ứng trước kia alky hóa một hydrocacbon thơm, trong khi phản ứng sau ayl hóa arene. Hơn nữa, sự acyl hóa Friedel-Crafts giúp khắc phục một số hạn chế cơ bản của quá trình tổng hợp alkyl hóa Friedel-Crafts. Những hạn chế này bao gồm chỉ có thể tạo ra một số hợp chất alkylbenzene nhất định do sự sắp xếp lại cacbocation và xu hướng quá alkyl hóa của phân tử dẫn đến các sản phẩm phụ không mong muốn.

Trong sự acyl hóa Friedel-Crafts, nhóm acyl [-C(O)R] tạo thành một ion acylium với sự hiện diện của AlCl₃. Ion acylium tấn công vòng benzen, tạo thành một chất trung gian phức tạp, trong đó vòng mất đi tính thơm. Tiếp theo, ion AlCL₄ loại bỏ một proton khỏi vòng để khôi phục tính thơm của vòng cũng như tái tạo chất xúc tác AlCl₃ . Sản phẩm thu được là vòng có một phần xeton kèm theo. Không có sự sắp xếp lại nào diễn ra do sự ổn định cộng hưởng của ion acyli, và việc khử hoạt động ngăn chặn cuộc tấn công ưa điện loại bỏ các thay thế vòng tiếp theo.

Phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts cổ điển là một phản ứng thay thế ưa điện xúc tác phát sinh từ một cuộc tấn công cacbocation vào liên kết đôi của phân tử arene. Chất xúc tác cho phản ứng này thường là clorua, chẳng hạn như AlCl₃, hoạt động như một chất ngưng tụ. Cách tiếp cận alkyl hóa này đã dẫn đến sự phát triển của các phân tử hydrocacbon đa dạng. Ngoài alkyl hóa các phân tử arene, phản ứng Friedel-Crafts đã được mở rộng để bao gồm một loạt các hợp chất do alkyl hóa hoặc acyl hóa của hydrocacbon béo có chứa liên kết đôi. Do đó, phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts đã chứng minh giá trị đối với việc tổng hợp một loạt các polyme quan trọng thông qua quá trình trùng hợp các hydrocacbon không bão hòa.

Sự đa dạng của phản ứng ankyl hóa Friedel-Crafts (và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts) loại Friedel-Crafts đã được thúc đẩy bởi sự phát triển của một loạt các chất xúc tác khác nhau hỗ trợ các ứng dụng khác nhau. Chúng thường bao gồm axit Lewis (AlCl₃, FeCL₃) hoặc axit Brønsted protic (HF, H₂SO_{4, v.v} .), cũng như cấu trúc mạng tinh thể rắn, chẳng hạn như nhựa trao đổi cation axit, zeolit trao đổi axit khan và vật liệu dựa trên carbon, chẳng hạn như graphene.

Có một loạt các chất nền, thuốc thử, chất xúc tác và điều kiện phản ứng được sử dụng trong alkyl hóa Friedel-Crafts. Với phạm vi và sự đa dạng của lớp phản ứng này, cần có sự hiểu biết thấu đáo về động học, nhiệt động lực học và ảnh hưởng của các biến phản ứng để tối ưu hóa sự phát triển, mở rộng quy mô, an toàn và đáp ứng các mục tiêu về chất lượng và năng suất sản phẩm.

Lò phản ứng hóa học tự động và nhiệt lượng kế phản ứng có vai trò quan trọng trong việc đảm bảo rằng các năng lượng phản ứng được hiểu rõ và ảnh hưởng của các biến đối với hiệu suất phản ứng được mô hình hóa đầy đủ. Máy quang phổFTIR và Raman rất hữu ích để theo dõi và theo dõi các loài phản ứng chính, cung cấp cả thông tin động học và cơ học. Khi cần phân tích ngoại tuyến các mẫu phản ứng, EasySampler cho phép loại bỏ mẫu tại chỗ hoàn toàn tự động và có thể tái tạo.

Các công nghệ này cung cấp sự hiểu biết thấu đáo về các điều kiện và biến số phản ứng liên quan đến hiệu suất phản ứng tổng thể như thế nào. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang và Xin Dai, "Friedel liên phân tử được thúc đẩy bằng selen xúc tác - Crafts Alkyl hóa với alkena đơn giản", Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Sử dụng N-phenylselenophthalimide (NPSP) để cung cấp selen và trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) làm chất xúc tác, các tác giả báo cáo sự phát triển của một phương pháp alkyl hóa flo-cacbon mới. Tổng hợp hình thành liên kết CC có tính chọn lọc và tính chọn lọc thẳng cao. Phản ứng tạo ra các alken thay thế 1,1-diaryl có hydrocacbon chiral với một phần aryl tại nguyên tử cacbon lập thể, khi thuốc thử selen chiral được sử dụng.

Công nghệ ReactIR đã được sử dụng để giúp hỗ trợ một cơ chế được đề xuất cho phản ứng. Các thí nghiệm hồng ngoại tại chỗ cho thấy sự hiện diện của một dải 1067 cm-1 được gán cho sản phẩm phụ phthalimide và một dải 1033 cm-1 được gán cho O-Si của một chất trung gian silyl enol ether. Cơ chế được đề xuất cho thấy rằng TMSOTf kích hoạt NPSP để tạo thành một ion episelenonium trung gian từ anken.

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, "Tổng hợp, đặc tính và quang trùng hợp của các macrome polyisobutylene chức năng (meth) acrylate được tạo ra bằng cách phân cắt / alkyl hóa cao su butyl", J Polym Sci. 2020; 1–16. 

Sử dụng phương pháp phân cắt / alkyl hóa xúc tác axit được mô tả trước đó, các nhà nghiên cứu đã tổng hợp một thư viện macrome polyisobutylene tuyến tính (PIB) có chứa nhiều chức năng phenoxypropyl (meth) acrylate. Thông qua xử lý bằng tia cực tím, các macromer được trùng hợp và các đặc tính của chúng được so sánh với các polyme tương tự được tạo ra từ quá trình quang trùng hợp của một macromer PIB triacrylate được tạo ra bằng cách trùng hợp sống bằng cách sử dụng chất khởi tạo ba chức năng. Bằng cách sử dụng ReactIR để theo dõi sự mất mát của đỉnh acrylate (1615–1638 cm^−1), các tác giả đã điều tra ảnh hưởng của nồng độ photoinitiator đối với tốc độ đóng rắn của PIB (meth) acrylates. Họ cũng sử dụng các phép đo ReactIR để phân biệt động học đóng rắn của đối chứng triacrylate PIB sống và các macrome đa chức năng khác nhau được chuẩn bị thông qua quá trình phân tách / alkyl hóa.

• Beutner, GL, Albrecht, J., Fan, J., Fanfair, D. và cộng sự. (2017). Chuẩn bị thuốc ức chế sự gắn bó HIV BMS-663068. Phần 3. Các nghiên cứu cơ học cho phép sự pha trộn Friedel−Crafts không phụ thuộc vào quy mô, Org. Process Res. Dev., 21 , 8, 1174–1185. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00138
• Bream, RN, Hulcoop, DG, Gooding, SJ, Watson, SA & Blore, C. (2012).  Sự phát triển của một chất thay thế Alkyl hóa Friedel−Crafts có chọn lọc: Điều kiện hoạt động an toàn thông qua sự hiểu biết về cơ học.  Tổ chức Quy trình Res. Phát triển. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Csihony, S., Mehdi, H. & Horváth, IT (2001). Các nghiên cứu quang phổ hồng ngoại tại chỗ về acetyl hóa Friedel-Crafts của benzen trong chất lỏng ion sử dụng AlCl3 và FeCl3. Hóa học xanh, 3, 307–309.
• Gigante, L., Lunghi, A., Martinelli, S. & Cardillo, P. (2003). Phương pháp đo nhiệt lượng và mô phỏng để mở rộng quy mô phản ứng Friedel-Crafts.  Tổ chức Quy trình Res. Dev. 7, 1079−1082 10.1021 / op030043a
• Heravi, MM, Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B., (2019). Phản ứng Friedel ‐ Crafts bất đối xứng xúc tác hữu cơ: Cập nhật, Hồ sơ hóa học, 19, 11, 2236-2340.
• Majia, B. (2019). Các alkyl hóa kiểu Friedel-Crafts kích hoạt ion Haliranium, Thiiranium và Seleniranium chọn lọc lập thể thành các chu kỳ hóa polyen. Tổng hợp và xúc tác nâng cao, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Nayak, YN, Nayak, S., Nadaf, YF Shetty, NS, Gaonkar, SL, (2020). Phản ứng Friedel-Crafts xúc tác Zeolit: Đánh giá, Thư trong Hóa học Hữu cơ, 17, 7, 491-506. http://dx.doi.org/10.2174
• Rueping, M., Nachtsheim, B. "Đánh giá về những phát triển mới trong quá trình alkyl hóa Friedel-Crafts - Từ Hóa học Xanh đến Xúc tác Bất đối xứng", Tạp chí Hóa học Hữu cơ Beilstein, 2010, 6, 6.
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Friedel liên phân tử thúc đẩy selen xúc tác Alkyl hóa với các alkene đơn giản. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228