Siêu bão hòa và Kết tinh

Bão hòa quá mức là trạng thái vật lý không cân bằng, trong đó dung dịch chứa nhiều chất tan hơn mức độ hòa tan cân bằng cho phép, dựa trên các điều kiện như nhiệt độ và áp suất của hệ thống. Bão hòa quá mức cũng được sử dụng để mô tả mức độ mà nồng độ chất tan vượt quá độ hòa tan của nó trong các điều kiện nhất định, được biểu thị như sau:
ΔC (bão hòa quá mức) = C (nồng độ thực tế) – C* (độ hòa tan). 

Quá trình kết tinh diễn ra thông qua một loạt các cơ chế phụ thuộc lẫn nhau, chịu ảnh hưởng đặc biệt bởi việc lựa chọn các tham số quy trình: tạo hạt nhân, phát triển, tách dầu, kết tụ, phá vỡ, gieo hạt và chuyển pha đa hình.

Thường thì các cơ chế này xảy ra đồng thời, làm cho việc thiết kế quá trình kết tinh trở nên thách thức. Nếu không có sự hiểu biết về cơ chế, các nhà khoa học phải dựa vào phương pháp thử và sai để điều chỉnh các tham số quy trình và tối ưu hóa năng suất, độ tinh khiết và kích thước tinh thể. Bằng cách hiểu được các cơ chế xảy ra trong quá trình kết tinh, các nhà khoa học có thể triển khai các chiến lược để tạo ra sản phẩm tinh thể với các đặc tính mong muốn.

Đọc Hướng dẫn 7 Cơ chế Kết tinh Ẩn Giữa Các Mẫu của bạn để tìm hiểu cách các cơ chế có thể ảnh hưởng đến kết quả của quá trình kết tinh.

Bão hòa quá mức quan trọng vì nó là lực thúc đẩy cho cả quá trình tạo hạt nhân và phát triển tinh thể.  Việc kiểm soát bão hòa quá mức là chìa khóa để đạt được các thuộc tính sản phẩm mong muốn, đặc biệt là phân bố kích thước tinh thể cuối cùng và pha. Nói chung, ở mức bão hòa quá mức thấp, tinh thể có thể phát triển nhanh hơn so với việc tạo hạt nhân, dẫn đến kích thước tinh thể lớn hơn. Ở mức bão hòa quá mức cao hơn, việc tạo hạt nhân tinh thể chiếm ưu thế hơn sự phát triển tinh thể, cuối cùng dẫn đến các tinh thể nhỏ hơn.

Một cách điển hình để tạo ra sự bão hòa quá mức là hòa tan một chất trong dung môi ở nhiệt độ cao rồi sau đó làm nguội dung dịch xuống. Khi nhiệt độ giảm, hệ thống sẽ bước vào trạng thái bão hòa quá mức không ổn định; khi quá trình làm nguội tiếp tục, giới hạn không ổn định sẽ đạt được. Tại điểm này, quá trình tạo hạt nhân sẽ xảy ra, sự bão hòa quá mức sẽ giảm hoặc kết thúc và nồng độ chất tan trong pha lỏng cuối cùng sẽ đạt đến trạng thái cân bằng trên đường hòa tan.

Tạo hạt nhân là sự sinh ra các hạt nhân tinh thể mới – hoặc tự phát từ dung dịch (tạo hạt nhân sơ cấp) hoặc trong sự hiện diện của các tinh thể đã có (tạo hạt nhân thứ cấp). Sự phát triển tinh thể là sự tăng kích thước (hoặc chính xác hơn là “chiều đặc trưng”) của các tinh thể khi chất tan được lắng đọng từ dung dịch. Mối quan hệ giữa sự bão hòa quá mức, tạo hạt nhân và phát triển được định nghĩa bởi một tập hợp các phương trình nổi tiếng (được đơn giản hóa phần nào) lần đầu tiên được Nyvlt trình bày.

Đối với các hệ kết tinh hữu cơ, giá trị của bậc phát triển (g) thường nằm trong khoảng từ 1 đến 2 và giá trị của bậc tạo hạt nhân (b) thường nằm trong khoảng từ 5 đến 10. Khi chúng ta vẽ các phương trình này cho một quá trình kết tinh hữu cơ lý thuyết, tầm quan trọng của sự bão hòa quá mức trở nên rõ ràng. Ở mức bão hòa quá mức thấp, các tinh thể có thể phát triển nhanh hơn so với việc tạo hạt nhân, dẫn đến phân bố kích thước tinh thể lớn hơn. Tuy nhiên, ở mức bão hòa quá mức cao hơn, tạo hạt nhân tinh thể chiếm ưu thế hơn phát triển tinh thể, cuối cùng dẫn đến các tinh thể nhỏ hơn. Trong hình bên phải, mối quan hệ giữa sự bão hòa quá mức với tạo hạt nhân, phát triển và kích thước tinh thể minh họa rõ ràng tầm quan trọng sống còn của việc kiểm soát sự bão hòa quá mức khi tạo ra các tinh thể có kích thước và phân bố mong muốn.

Các kỹ thuật hiện đại, chẳng hạn như Phổ FTIR với Phản xạ toàn phần giảm cường độ (ATR), cho phép phát triển nhanh và dễ dàng các dấu vết hòa tan, đồng thời theo dõi liên tục mức độ bão hòa quá mức trong suốt quá trình kết tinh. Tốc độ làm nguội nhanh hơn dẫn đến tạo hạt nhân ở nhiệt độ thấp hơn và mức độ bão hòa quá mức cao nhất trong suốt quá trình. Quá trình làm nguội rất chậm dẫn đến nhiệt độ tạo hạt nhân cao hơn và mức độ bão hòa quá mức thấp trong suốt quá trình. Quá trình làm nguội hình lập phương một giờ (chậm lúc đầu và nhanh về cuối) có mức độ bão hòa quá mức trung bình trong suốt quá trình. Mức độ bão hòa quá mức cao hơn dẫn đến các tinh thể nhỏ nhất – vì tạo hạt nhân được ưu tiên hơn phát triển.

METTLER TOLEDO cung cấp một bộ Công nghệ Phân tích Quy trình để hỗ trợ nghiên cứu và phát triển (R&D) kết tinh cũng như sản xuất sản phẩm.  Những công nghệ này có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với một bộ phản ứng hóa học tự động, tạo thành một Trạm làm việc Kết tinh tích hợp.  Các công nghệ bao gồm:

• ReactIR – FTIR nội tuyến, tại chỗ đo nồng độ pha dung dịch theo thời gian thực cho các nghiên cứu hòa tan và bão hòa quá mức, đồng thời nghiên cứu động học và nhiệt động học của đa hình trong các nghiên cứu kết tinh chất tan-dung môi.
  
• Máy quang phổ Raman -  ReactRaman nội tuyến theo dõi sự hình thành hạt và kết tinh tại chỗ theo thời gian trong dung môi hoặc huyền phù và giám sát sự thay đổi dạng tinh thể khi các đa hình không ổn định chuyển thành các dạng ổn định về mặt nhiệt động học.
• ParticleTrack—Phép đo phản xạ chùm tia tập trung (FBRM) là kỹ thuật tiêu chuẩn ngành để đo kích thước hạt trong quá trình. Nó báo cáo phân bố chiều dài chord (CLD) rất chính xác, nhạy cảm với kích thước và số lượng hạt, theo thời gian thực mà không cần lấy mẫu hoặc chuẩn bị mẫu.
• EasyViewer với iC Vision– Máy phân tích kích thước hạt nội tuyến cung cấp hình ảnh thời gian thực của các tinh thể, kết tủa và hạt. iC Vision cung cấp phân tích hình ảnh hạt để theo dõi các thay đổi quy trình với phân tích trực quan và định lượng kích thước cũng như hình dạng hạt bằng các thuật toán tùy chỉnh. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang, and Junbo Gong, “Tương tác giữa Nhiệt động học và Động học trong Hành vi Đa hình của Vortioxetine Hydrobromide trong Kết tinh Phản ứng”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Kết tinh phản ứng liên quan đến mức độ bão hòa quá cao đối với các hợp chất kết tinh được tạo ra bởi phản ứng hóa học.  Trong nghiên cứu này, các tác giả đã điều tra ảnh hưởng của dung môi và bão hòa quá mức đến đa hình trong vortioxetine hydrobromide được chuẩn bị bằng kết tinh phản ứng.  Các thí nghiệm được thực hiện trong bốn dung môi khác nhau với mức bão hòa ban đầu xác định, và vai trò của nhiệt động học và động học trong việc hình thành và chuyển đổi hai đa hình đã được nghiên cứu.  Để hiểu rõ hơn cơ chế của kết tinh phản ứng này, kỹ thuật IR tại chỗ (ReactIR) đã được áp dụng.

Đa hình B được xác định là dạng ổn định, và đa hình không ổn định A được ưu tiên ở mức bão hòa quá cao trong bốn dung môi được thử nghiệm.  Họ cũng xác định rằng đa hình A hình thành trong các dung môi có khả năng nhận liên kết hydro thấp.  Các phép đo ReactIR cho thấy ảnh hưởng của động học phản ứng đối với đa hình không phải là vấn đề.  Các phép đo ReactIR cùng với nghiên cứu nhiễu xạ tia X bột cũng được sử dụng để theo dõi kết tinh phản ứng và chuyển đổi đa hình.  Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng sự tạo mầm và phát triển của dạng B được xác định là bước kiểm soát, và tốc độ chuyển đổi tăng đáng kể với độ hòa tan của vortioxetine hydrobromide và mức bão hòa ban đầu.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li và Xiao-Yong Xu, “Chuyển đổi Đa hình Qua Dung môi của Famoxadone từ Dạng II sang Dạng I trong Một số Hệ Dung môi Hỗn hợp”, Crystals, 2019, 9, 161.

Các tác giả đã nghiên cứu đa hình trong thuốc famoxadone và chứng minh sự tồn tại của 6 đa hình.  Họ đã tiến hành nghiên cứu chuyển đổi đa hình qua dung môi (SMPT) từ Dạng II không ổn định sang Dạng I ổn định bằng công nghệ PAT tại chỗ.  Các phép đo ParticleTrack FBRM đo sự thay đổi chiều dài dây và ReactIR với đầu dò tại chỗ theo dõi nồng độ dung dịch theo thời gian. Quá trình SMPT được thực hiện trong hệ thống phản ứng phòng thí nghiệm tự động EasyMax với các đầu dò phân tích.

Họ cho biết quá trình chuyển đổi đa hình của famoxadone gồm ba giai đoạn bao gồm hòa tan dạng không ổn định, tiếp theo là tạo mầm và phát triển dạng ổn định.  Sự chuyển đổi này do sự khác biệt về độ hòa tan của hai đa hình và mức bão hòa quá mức của dạng ổn định I trong quá trình kết tinh.  Họ nhận thấy quá trình này khá nhanh, và sau 5 phút, dạng II lơ lửng biến mất, và chiều dài dây liên quan đến sự phát triển của Dạng I tăng lên.  Nồng độ dung dịch và bão hòa quá mức giảm nhanh chóng, điều này liên quan đến sự phát triển của dạng I. Kết quả của các phép đo PAT và XRD cho thấy trong số 6 đa hình của famoxadone, dạng I là dạng ổn định về mặt nhiệt động học và quá trình phát triển của dạng I là bước xác định tốc độ trong chuyển đổi đa hình qua dung môi.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu, và Junbo Gong, “Kiểm soát Đa hình bằng cách Nghiên cứu Ảnh hưởng của Dung môi và Bão hòa Quá mức trên Clopidogrel Hydrogen Sulfate trong Kết tinh Phản ứng”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Các tác giả cho biết các thuốc đa hình không ổn định thường có khả năng sinh khả dụng cải thiện và có thể khó sản xuất và duy trì do khả năng chuyển đổi sang đa hình ổn định hơn. Nghiên cứu của họ tập trung vào kết tinh phản ứng của clopidogrel hydrogen sulfate (CHS) và nghiên cứu hai dạng của hợp chất liên quan đến dung môi và mức bão hòa quá mức.  Để xác định mối liên hệ giữa tương tác dung môi - chất tan và đa hình kết quả, ATR-IR tại chỗ (ReactIR) được sử dụng để liên tục theo dõi nồng độ chất tan và kiểm soát bão hòa quá mức trong quá trình kết tinh, và FBRM (ParticleTrack) được sử dụng để theo dõi số lượng hạt.  Các đa hình được nghiên cứu trong chín dung môi khác nhau với các mức bão hòa khác nhau, và các phản ứng được thực hiện trong một hệ thống phản ứng phòng thí nghiệm tự động (EasyMax).

Dữ liệu được trình bày cho bão hòa quá mức và hình thành đa hình của CHS trong 2-propanol và 2-butanol để tạo ra dạng II và dạng I tương ứng, và ATR-FTIR cùng FBRM theo dõi động học và nồng độ thời gian thực của kết tinh phản ứng CHS. Các mức bão hòa khác nhau được tạo ra bằng cách thay đổi lượng clopidogrel và axit sulfuric. Từ công trình này, các tác giả xác định rằng giai đoạn cảm ứng tạo mầm là bước xác định động học và bão hòa quá mức là yếu tố chính thúc đẩy hình thành đa hình của kết tinh phản ứng CHS trong hai dung môi khác nhau. Với các điều kiện và dung môi sử dụng trong các thí nghiệm này, họ nhận thấy đa hình ổn định về mặt nhiệt động học được tạo ra ở s < 18, trong khi dạng không ổn định được hình thành ở mức bão hòa quá mức cao hơn (s > 21).