Automatizované laboratorní reaktory a odběr vzorků in-situ pro experimenty bohaté na data
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021c). Automatizační technologie umožňující experimentování s bohatými daty: nad rámec návrhu experimentů pro modelování procesů v pozdní fázi vývoje procesů. Výzkum a vývoj organických procesů, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Tento článek představuje přesvědčivé argumenty pro použití experimentů bohatých na data (DRE) k plné charakterizaci reakcí a zároveň ke zmírnění účinku potenciálně konkurenčních cílů v pozdějších fázích farmaceutického vývoje. DRE využívá dostupné technologie, které poskytují rozsáhlá analytická data v reálném čase spárovaná s modelovacími nástroji pro důkladnou definici reakcí a procesů. Vzhledem k tomu, že reakce často probíhají nelineárně, shromažďování analytických dat v časové závislosti po celou dobu trvání experimentu poskytuje přesnější pohled na průběh reakce. Automatizovaný odběr vzorků in-situ snižuje experimentální zátěž a umožňuje vědcům snadno získat tato data a maximalizovat množství znalostí získaných z každého experimentu.
V této studii byl použit automatizovaný stolní reaktor (syntetická pracovní stanice EasyMax 102) s doprovodným automatizovaným vzorkovacím systémem (EasySampler 1210) k podpoře studií charakterizace cyklizační reakce v pozdní fázi procesu. Experimenty bohaté na data byly strukturovány podle 24 úplného faktoriálního návrhu experimentu (DoE), přičemž 12 reakčních vzorků bylo odebráno ve stejných časových intervalech v průběhu každého 22hodinového experimentu. Zatímco EasyMax poskytoval přesnou kontrolu nad podmínkami reaktoru, EasySampler automaticky extrahoval, kalil a ředil reakční vzorky pro HPLC analýzu. Získané informace byly poté použity ke generování dynamických reakčních ploch pro každou proměnnou odezvy, stejně jako k modelování časově závislých konkurenčních podmínek a kompromisů nezbytných pro dosažení vysokého výtěžku a stability reakce. Použití této kombinace metodologie dynamické odezvy povrchu a charakterizace procesů bohaté na data řízená DoE umožnilo autorům snadno a rychle naskenovat velký časový návrhový prostor, což vedlo k významnému zlepšení efektivity a experimentální reprodukovatelnosti ve srovnání s konvenčními metodami.
In-situ FTIR urychluje kinetickou analýzu a pochopení procesů
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. H. (2021). Charakterizace kinetiky hydrolýzy propionylfosfátu pomocí experimentů bohatých na data a in-line procesní analytické technologie. Výzkum a vývoj organických procesů. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Enzymatická fosforylace pomocí propionylfosfátu (PrP) jako donoru fosfátu je klíčovým krokem při syntéze důležité aktivní farmaceutické složky (API). Použití PrP jako donoru fosfátů nabízí výhody pro následné biokatalytické zpracování. Představuje však také výzvy. Bez pečlivého řízení procesu může hydrolýza PrP konkurovat požadované enzymatické reakci. Hydrolytická reakce je také závislá na teplotě a nelze ji snadno zastavit, což ztěžuje škálování a monitorování pomocí tradičních offline analytických nástrojů, jako je HPLC. Technologie procesní analýzy (PAT) založená na FTIR nabízí životaschopnou alternativu a byla úspěšně použita k monitorování hydrolytických reakcí in-situ.
V této studii byla použita in-situ FTIR spektroskopie experimentu s opakovaným teplotním skenováním (RTS) ve spojení s výpočetním modelováním k vývoji nákladově efektivního a robustního přístupu k charakterizaci kinetiky hydrolýzy propionylfosfátu. ReactIR byl použit ke sledování rozsahu jedné PrP hydrolytické reakce prováděné v pokročilém termostatickém systému EasyMax 102 . Offline NMR analýza sedmi vzorků odebraných během reakce byla použita ke kalibraci bohatého in-situ souboru dat FTIR (~3000 datových bodů). Výsledné koncentrační profily a teplotní údaje byly poté přizpůsobeny kinetickému modelu prvního řádu pomocí modelovacího softwaru Dynochem , který poprvé zaznamenal dva klíčové kinetické parametry pro hydrolýzu PrP . Bylo zjištěno, že aktivační energie při téměř neutrálním pH je 107,2 kJ/mol a zdánlivá rychlostní konstanta při 33 °C byla 0,0721 h−1. Dynochem byl dále použit k simulaci reakčního výkonu a pomoci při vývoji strategií řízení procesů ke zmírnění rizika. Autoři uzavírají konstatováním, že experimenty bohaté na data (DRE) pomocí modifikované metody RTS a monitorování reakce PAT v reálném čase na místě mohou poskytnout informace potřebné k vytvoření kvantifikovatelné reakční kinetiky a urychlení pochopení procesu v jediném dobře navrženém experimentálním běhu.
In-situ Raman, FTIR, FBRM a analýza velikosti částic poskytují informace pro optimalizaci krystalizací
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Aplikace přístupů zpětnovazebního řízení založených na PAT ve farmaceutické krystalizaci. Krystaly, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Přesné řízení krystalizačních procesů reguluje polymorfy, tvar krystalu, velikost a distribuci velikosti finálního krystalického produktu. Procesní analytická technologie (PAT) se stala důležitou platformou umožňující vývoj procesů založených na datech pro řízení krystalizačních procesů. Tento článek shrnuje nedávný vývoj PAT v oblasti krystalizace se zvláštním zaměřením na aplikaci bezmodelového zpětnovazebního řízení založeného na informacích shromážděných online monitorovacími technologiemi.
Autoři poskytují podrobnou diskusi o několika různých strategiích bez modelů pomocí PAT v reálném čase, které byly aplikovány na různé krystalizační procesy, což vedlo ke zlepšení distribuce velikosti částic, kontrole polymorfů a kvalitě produktu. Patří mezi ně:
- Řízení přesycení (SSC)/zpětnovazební řízení koncentrace (CFC) pro chlazení a rozpouštění krystalů v laboratorním a výrobním měřítku pomocí ATR-FTIR a UV/Vis – ATR
- Přímá kontrola nukleace (DNC) založená na počtu částic v roztoku pomocí FBRM
- Řízení koncentrace polymorfů (PCC) pomocí měření polymorfů v roztoku, Ramanova systému
- Přímé řízení nukleace založené na obrazové analýze (IA-DNC) pro sledování částic v roztoku
- SSC-DNC v kombinaci s metodou počítání hmotnosti (MC) se provádí pomocí ATR-FTIR a FBRM
- Aktivní polymorfní zpětnovazební řízení (APFC) pomocí Ramanovy a ATR-UV/Vis spektroskopie v kombinaci
PAT poskytuje analýzu in-situ v integrovaném systému kontinuální výroby
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., říká, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. G., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Návrh a komercializace komplexního kontinuálního farmaceutického výrobního procesu: případová studie pilotního závodu. Výzkum a vývoj organických procesů, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Přístup k výrobě založený na šaržích, který se tradičně používá ve farmaceutickém průmyslu, přináší mnoho výzev od technických nevýhod přes problémy s kontrolou kvality až po zranitelnost dodavatelského řetězce. Integrovaná kontinuální výroba (ICM), která využívá řadu integrovaných jednotkových operací k zefektivnění výroby, si v poslední době získala zájem jako alternativa. Systémy ICM využívají řídicí systémy, které jsou založeny na modelech a jsou vybaveny různými schopnostmi procesní analytické technologie (PAT). Tato práce popisuje vývoj komplexního pilotního závodu ICM, který vyrábí jak aktivní farmaceutické složky (API), tak tablety generického léku, který je uveden na trh.
Byly nainstalovány sondy PAT, které poskytují testování v reálném čase a ověřují dodržování cílů kvality ve čtyřech ze šesti zpracovávaných jednotek. In-situ sondy ParticleTrack (FBRM) a ReactIR byly použity v reaktivním krystalizátoru k měření distribuce délky tětivy (CLD) a stanovení koncentrace reaktantu a výtěžku reakce. FBRM a IR byly podobně umístěny v resuspenzní jednotce pro stanovení distribuce délky krystalového tětivy API a obsahu reaktantu/rozpouštědla v suspenzi. Další PATy v systému zahrnovaly sondy blízké infračervenému záření pro měření zbytkového obsahu rozpouštědel po sušení bubnu a stanovení rovnoměrnosti obsahu účinné látky v polymerní tavenině. Ramanovy sondy pomohly určit formu/krystalinitu krystalů na dvou různých místech a laserový difrakční systém měřil distribuci velikosti částic API po vysušení.
Úspěch pilotního závodu ve výrobě ve specifikačním rozhraní API a tabletech ukazuje, jak lze PAT v reálném čase použít ve spojení s integrovaným řízením systému ke zlepšení efektivity, snížení spotřeby energie, snížení úrovně zásob a dodací lhůty a snížení kapitálových investic (v tomto příkladu ~90 %).
Kalorimetrie zajišťuje bezpečnost reakce a zlepšuje kvalitu produktu
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Neustálé zlepšování bezpečnosti, aby se zabránilo nekontrolovatelným reakcím: případ syntézy meziproduktu chlor-thiadiazolu směrem k timololu. Výzkum a vývoj organických procesů, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Jedním z nejzákladnějších parametrů, které lze sledovat a poskytovat znalosti o procesu ve všech fázích vývoje, je teplota. I když se o kalorimetrii často nehovoří v souvislosti s procesní analytickou technologií (PAT), poskytuje cenná data a porozumění reakcím potřebným k bezpečnému a efektivnímu návrhu a řízení procesní termodynamiky. V této studii odhalilo kalorimetrické zkoumání existujícího procesu dříve neznámé bezpečnostní obavy. Na základě získaných informací byli výzkumníci schopni upravit proces tak, aby se snížila bezpečnostní rizika související s teplem a zároveň se zlepšila výtěžnost reakce a kvalita produktu.
Dlouhotrvající postup používaný k vytvoření meziproduktu při syntéze timololu, betablokátoru uvedeného na trh v roce 1978 k léčbě glaukomu, představoval několik bezpečnostních rizik. Protokol pro konverzi 3,4-dichlor-1,2,5-thiadiazolu (DCTDA) na morfolinový adukt zahrnoval exotermické reakční kroky a byl proveden v čistotě (nepoužívá se žádné další rozpouštědlo). Aby bylo možné posoudit riziko, autoři provedli reakci za podmínek blízkých spuštění potenciálně nebezpečné nekontrolovatelné reakce. Diferenciální skenovací kalorimetrie byla použita ke zkoumání tepelné stability reagencií a produktů a k lepšímu definování úrovně rizika. Předběžné experimenty s reakční kalorimetrií provedené v malém měřítku v EasyMax HFCal (100 ml) pomohly určit, v jakém bodě by ztráta chlazení způsobila zvýšení reakční teploty a spustila rozklad. Reakce se ukázala jako vysoce exotermická ve scénáři selhání chlazení. Další experimenty provedené ve větším měřítku v počítači OptiMax HFCal (1 l) poskytly další pohled na potenciální rozklad a pomohly identifikovat experimentální parametry (např. rychlost míchání, prostředí rozpouštědla a pořadí přidávání činidla), které vedly k tepelně stabilnější reakci s vyšší čistotou produktu.
PAT umožňuje proces azeotropického sušení přejít na výrobu
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. P. J., & Wabuyele, B. (2020). Kinetika, termodynamika a škálování procesu azeotropního sušení: Mapování rychlé fázové konverze pomocí procesní analytické technologie. Výzkum a vývoj organických procesů, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Destilační procesy s více pevnými fázemi a měnícím se složením v kapalné fázi mohou být obtížně pochopitelné a rozšířit kvůli složité termodynamice a kinetice. Vědci se často vyhýbají použití nejúčinnějšího procesu kvůli problémům se získáváním potřebných informací potřebných k jeho reprodukci. Tato studie popisuje vývoj a implementaci účinného procesu destilačního sušení pomocí procesní analytické technologie (PAT), offline analýzy, modelování procesů a stolních experimentů k získání znalostí potřebných k úspěšnému převodu do výrobního měřítka.
2′-C-methyluridin je farmaceutický meziprodukt, který krystalizuje z vody a poskytuje dihydrátovou pevnou látku, která prochází fázovou přeměnou na hemihydrátovou pevnou látku nebo požadovanou bezvodou pevnou látku jako funkci parametrů destilačního sušení. Požadovaná bezvodá pevná látka není stabilní v podmínkách okolního zpracování, což ztěžuje měření procesu pomocí tradičních offline metod. Aby autoři lépe porozuměli příslušné kinetice, provedli proces destilačního sušení v automatizovaném laboratorním reaktoru OptiMax vybaveném několika in-situ PAT sondami. In-situ FTIR spektrometr (ReactIR ) byl použit ke sledování obsahu vody v systému v reálném čase a Ramanův spektrometr byl použit k analýze formy pevného stavu. Získané informace bohaté na data umožnily zkonstruovat fázovou mapu procesu a charakterizovat kinetiku formových transformací mezi dihydrátovou, hemihydrátovou a bezvodou fází. Díky dosaženým termodynamickým a kinetickým poznatkům byli autoři schopni úspěšně přenést destilační proces k izolování požadovaného bezvodého meziproduktu z gramové stupnice v laboratoři do stovky kilogramů ve výrobním zařízení.
