Lithiace a organolithické reakce

Lithiace označuje proces, při kterém atom lithia nahrazuje atom vodíku v organické molekule. Výsledná molekula je popsána jako organolithná sloučenina. Vazba C-Li je vysoce polarizovaná, atom uhlíku je bohatý na elektrony, a proto jsou organolithné sloučeniny silně bazické a nukleofilní. Výsledkem je, že litace a reakce organolithia patří mezi nejdůležitější v organické syntéze a jsou užitečné při syntéze složitých molekul (např. při vytváření vazeb C-C).

Organolithiová činidla se používají pro lithium-halogenovou výměnu, orthometalaci a k výrobě dalších nukleofilních organokovů, jako jsou borová činidla. Organolithná činidla se sama vyrábějí například výměnou halogen-kov, lithiací organických halogenidů nebo deprotonací alkylových nebo arylových molekul.

Organolithné sloučeniny mají rozsah reaktivity, ale všechny jsou citlivé na vodu a kyslík a v některých případech, jako je t-butyllithium, jsou samozápalné. Struktury organolithných činidel jsou poměrně variabilní a vztah struktury k reaktivitě i mechanismu reakcí je vysoce závislý na konkrétním organolithném činidle a takových proměnných, jako je rozpouštědlo a teplota. Protože patří do tříd sloučenin, které jsou považovány za elektronově nedostatečné, sloučeniny orgnaolitha obvykle tvoří agregáty a polymery v roztoku.

Jako příklad lze uvést diisopropylamid lithný (LDA), což je běžně používané činidlo se strukturou, která je závislá na rozpouštědle a teplotě. Je vysoce polární a tvoří agregáty, které jsou strukturálně závislé na typu řešení. LDA je solvatovaný dimer v tetrahydrofuranu, ale v nepolárních rozpouštědlech tvoří teplotně závislé oligomery (tj. trimery, tetramery, pentamery atd.). Jako další příklad lze uvést t-butyllithium, které existuje jako tetramer se strukturou podobnou kubanu.

Vzhledem k citlivé povaze organolithiových činidel (citlivých na vzduch, vlhkost a/nebo teplotu) je charakterizace reakcí zahrnujících tento typ činidel obtížná metodami offline analýzy. In-situ FTIR spektroskopie v reálném čase poskytuje přímou metodu pro sledování a monitorování reakční mechaniky (iniciační, střední, koncové a celkové reakční kinetiky) při zachování uzavřeného prostředí reaktoru a teploty. 

Organolithná činidla (RLi) jsou obecně silné báze, které jsou schopné deprotonovat většinu uhlovodíkových sloučenin. V této roli jsou reaktivnější než amidy lithia nebo Grignardova činidla. V důsledku své mimořádné zásaditosti patří mezi nejdůležitější činidla a jsou široce používány v organických i anorganických syntézách. Organolithná činidla snadno deprotonace slabé kyseliny, jako jsou aldehydy, ketony, estery, alkoholy, aminy, aromatické a alifatické uhlovodíky. N-butyllithium se běžně používá k zahájení polymerace elastomerů. Při vytváření vazby s atomem uhlíku působí organolithná činidla jako nukleofily. Například reakce organolithných činidel s elektrofilními karbonylovými skupinami v aldehydech a ketonech vede k tvorbě CC vazeb. Některé organolithné komplexy jsou vynikající při nasměrování substituce k syntéze sloučenin, které jsou regioselektivní, diastereoselektivní a enantioselektivní.

Jako příklad, pokud jde o reaktivitu, jak se zvyšuje substituce alifatických uhlovodíků, klesá kyselost, a proto je terc-butyllithium mnohem silnější zásadou než methyllithium. U těchto běžně používaných organolithných činidel je zásaditost následující: fenyllithium < methyllithium < n-butyllithium < s-butyllithium < t-butyllithium. Zásaditost alkyllithiových sloučenin je ovlivněna dalšími přítomnými molekulami. Například, zatímco n-butyllithium není dostatečně zásadité pro deprotonaci aromatických sloučenin, přidání tetramethylethylendiaminu (TMEDA) zvyšuje jeho zásaditost za vzniku lithiovaných arenů.

Kovové lithium je silné redukční činidlo a reaguje s organickými halogenidy za vzniku jednoduchých, ale široce používaných sloučenin alkyllithia, jako je n-butyllithium.

V případě, že je lithiační reakce příliš pomalá nebo není selektivní, používají se výměnné reakce lithium – kov. Tyto transmetalace probíhají rychle a provádějí se při nízkých teplotách, protože často vznikají méně stabilní organolithná činidla. Tyto výměnné reakce jsou zvláště účinné při syntéze aryllithiových sloučenin.

Pokud má substrátová sloučenina kyselý vodík, je lithiace účinným prostředkem k vytvoření organolithného činidla. V podstatě se jedná o acidobazickou reakci. Širokou škálu funkcionalizovaných organolithných činidel lze syntetizovat lithiací pomocí n-BuLi nebo alkylových lithií s vyšší bazicitou, s-BuLi a t-BuLi. 

Výzkumníci z Cornellovy univerzity nejprve demonstrovali použití ReactIR pro lithiaci zkoumáním ester-enolizačních reakcí zprostředkovaných LDA. Vzhledem k tomu, že reakce organolithia často probíhají při nízkých teplotách a jsou citlivé na vzduch a vlhkost, ukázalo se, že in-situ měření FTIR pomocí ReactIR je obzvláště cenné pro studium této důležité třídy reakcí. Během posledních dvou desetiletí se objevilo mnoho článků zaznamenávajících použití této technologie pro zkoumání litiace a dalších organolithných reakcí.

Nízkoteplotní chemické reaktory umožňují provádět reakce při teplotách až -90 °C. EasyMax LT umožňuje automatické a bezobslužné řízení reakčních veličin pro chemii organolithia při nízkých teplotách. Kombinace ReactIR a EasyMax LT poskytuje výjimečně cennou chemickou pracovní stanici pro studium organolithia a dalších reakcí pod okolní teplotou.

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanismus deprotonace esterů zprostředkovaných diisopropylamidem lithným: Role disolvovaných monomerů. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

Sledujte živou eDemo z práce nebo domácí kanceláře podle svého plánu.

Vysoce reaktivní organolithný reaktant vytváří příležitost pro syntetické chemiky navrhovat složité molekuly. Výsledek těchto organokovových reakcí je však citlivý na reakční parametry, které ovlivňují dráhy a ovlivňují výtěžek a selektivitu. Proto je zapotřebí přesná kontrola parametrů reakce, aby se syntetické reakce dostaly na požadované cesty.

Díky přesnému ovládání teploty a parametrů umožňuje pracovní stanice EasyMax LT plně automatizované a bezobslužné reakce.

ReactIR 702L je první systém,  který skutečně spojuje výkon FTIR v reálném čase in-situ s ekvivalentním provozním komfortem. ReactIR je připraven pro každého chemika a pro každý experiment.

ReactIR je připraven ke spuštění přes noc!
ReactIR 702L využívá technologii chlazení polovodičem, která poskytuje nejlepší výkon ve své třídě - bez potřeby kapalného dusíku. Odstraněním nebezpečného nastavení a opakovaného doplňování Dewarovy nádoby mohou vědci snadno sledovat chemii po delší dobu.

ReactIR je připraven k použití!
Malé, stohovatelné jednotky šetří cenný prostor v digestoři a nabízejí flexibilitu při nasazení ReactIR na různých místech v laboratoři. Detektor "vždy zapnutý" zkracuje dobu nastavení a umožňuje vědcům začít s jistotou shromažďovat data během okamžiku.

ReactIR je připraven na vaši chemii!
Technologie odběru vzorků založených na sondách a průtokech umožňují vědcům studovat chemii kapalné a plynné fáze v dávkovém nebo kontinuálním uspořádání. Konstrukční materiály vhodné pro daný účel usnadňují sběr dat v kyselém a korozivním prostředí v širokém rozsahu teplot a tlaků.

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selektivní kontinuální jodace řízená přímým spektroskopickým pozorováním ekvilibrujících aryllithných regioizomerů. Organometalika, 38(1), 129–137.

Výzkumníci vyvinuli selektivní proces litifikace/jodace pro vývoj meziproduktu. Vzhledem k požadavku na pečlivou kontrolu reakčních veličin byla pro metalaci C-H použita kontinuální průtoková chemie . Zjistili, že ačkoli fenyllithium poskytovalo uspokojivé výtěžky 3-jodového produktu ve screeningových experimentech, při převedení do praxe došlo k nežádoucímu vedlejšímu produktu a sníženému výtěžku produktu. Z tohoto důvodu použili jako lithiační činidlo LDA, což vedlo ke vzniku dvou regioizomerních druhů ArLi. Schopnost sledovat vzájemnou konverzi těchto dvou izomerů pomocí ReactIR umožnila identifikovat optimální sadu reakčních proměnných pro zajištění tvorby termodynamicky preferovaných částic 3-Li. Tyto poznatky umožnily vývoj vysoce selektivního a efektivního procesu ve větším měřítku.

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Kvantifikace enolizace ketonů a tvorba stereoizomeru vinylsulfonátu pomocí inline IR spektroskopie a modelování. Výzkum a vývoj organických procesů, 23(5), 945–951.

Vědci uvádějí použití ReactIR ke zkoumání syntézy tetrasubstituovaného acyklického olefinu prostřednictvím enolizace a tosylace ketonů. Jednou z proměnných, která ovlivnila množství menšího nežádoucího izomeru, který se vytvořil, byla báze použitá v procesu enolizace. Zkoumané báze zahrnovaly terc-butoxid lithný a byl charakterizován vztah rychlosti tvorby enolátového meziproduktu k tosylátovému produktu.

Pro kvantifikaci spotřeby ketonu během enolizace bylo použito jednorozměrné modelování založené na sledování ztráty karbonylového píku ketonu. Prostřednictvím PLS modelování dat ReactIR a offline HPLC měření bylo možné kvantifikovat minoritní stereoizomer ve směsi tetrasubstituovaných vinylsulfonátových stereoizomerů. Tato metoda vytvořila základ pro analýzu dalších reakcí za účelem stanovení množství tohoto izomeru jako funkce měnících se reakčních podmínek.