Chemická syntéza

Chemická syntéza popisuje fyzikálně-chemickou transformaci, ke které dochází, když se dvě nebo více jednodušších molekul kontrolovaně spojí za vzniku složitějšího chemického produktu. Chemická syntéza je často mnohem složitější než A+B = C a může dojít ke směsi obsahující produkt (produkty) a vedlejší produkty.

Chemická syntéza se používá při vývoji všech komerčně důležitých produktů ve farmaceutickém, polymerním, jemném a sypkém chemickém průmyslu. Úspěch chemické syntézy, která je definována jako výroba cílové molekuly se správnými úsporami a kvalitou, souvisí s efektivním využitím reaktantů a činidla prostřednictvím důkladného pochopení a kontroly reakčních proměnných.

Moderní chemická syntéza je zodpovědná za všechny vyráběné produkty na organické a anorganické bázi, které jsou vyvinuty ve prospěch civilizace. Moderní chemická syntéza vyžaduje, aby procesy byly dobře pochopeny, dobře kontrolovány a přinášely výsledky, které splňují ekonomické, kvalitativní a bezpečnostní cíle a zároveň minimalizují dopad na životní prostředí.

Moderní chemická syntéza využívá sofistikovaný hardware a software k zajištění splnění základních cílů kvality, bezpečnosti a výtěžnosti. Tyto nástroje sahají od chemického vývoje, kde je plně charakterizováno porozumění kinetice reakce, termodynamice a vlivu reakčních proměnných, až po výrobu, kde jsou kontrola kvality a stabilita procesů klíčem k ekonomickému úspěchu.

Laboratoř chemické syntézy prošla v posledních letech významnými změnami. Klasické analogové nástroje chemické syntézy, jako jsou baňky s kulatým dnem, ohřívací pláště, chladicí lázně, míchací zařízení, jsou rychle nahrazovány přesnou, digitálně řízenou technologií syntézy, jako jsou automatizované laboratorní reaktory, které vedou k mnohem reprodukovatelnějšímu řízení reakcí.

Mění se také způsob, jakým se chemie provádí. Klasické chemické dávkové reakce jsou nahrazovány kontinuálními průtokovými reakcemi, které nabízejí lepší výtěžek, vyšší kvalitu a bezpečnější reakce. Na podporu těchto nových přístupů k provádění chemické syntézy se změnilo také analytické vybavení v laboratoři chemické syntézy. Offline, manuální, mokré chemické a chromatografické metody rychle ustupují online nebo inline analýze v reálném čase. Tento směr odklonu od jednobodového offline měření k analýze v reálném čase s bohatými daty podporuje jeden z hlavních trendů v moderní chemické syntéze – Quality by Design (QbD). 

Moderní chemická syntéza v laboratoři i výrobě vyžaduje pokročilé technologie, které splňují nové požadavky na kvalitu, bezpečnost a produktivitu. Reaktor pro chemickou syntézuEasyMax, často vybavený kalorimetrickou schopností, se používá ve farmaceutických a chemických vývojových laboratořích k optimalizaci reakčních proměnných, rychlejšímu škálování, měření termodynamiky reakcí a zajištění bezpečnosti procesu. Automatizovaný laboratorní reaktor je vynikající technologií pro podporu aplikací Design of Experiment (DoE) a dalších metod, které matematicky souvisejí s experimentálními parametry a výkonem.

Pokud je rozhodující velikost, forma a distribuce částic, analyzátory velikosti částic EasyViewer a ParticleTrack se často používají ve spojení s analyzátorem EasyMax. Pokud je vyžadováno offline testování,  EasySampler automaticky odebere reakční vzorek v předem zvolených časech a zchladí/zředí jej za reakčních podmínek pro HPLC nebo jiné analýzy.  EasySampler pracuje bez dozoru 24 hodin denně, 7 dní v týdnu a nepřerušuje reakci ani neovlivňuje reakční podmínky.  Pro analýzu in situ v reálném čase, ReactIR a Ramanův spektrometr Měření se používají ke stanovení kinetiky reakce, celkového průběhu reakce a k podpoře navrhovaných reakčních mechanismů.  Tyto spektroskopické technologie poskytují kritický analytický tok dat v dávkových i kontinuálních aplikacích. 

• Kvalita reaktantů, činidel a katalyzátorů – Kvalita výchozích materiálů a stabilních zdrojů/dodavatelů těchto materiálů je klíčem k úspěšným a reprodukovatelným syntetizačním reakcím a procesům.
  
  
• Reakční podmínky – Vzhledem k tomu, že reakce chemické syntézy jsou citlivé na parametry, jako je reakční teplota, tlak, rychlost míchání a rychlost dávkování, je pro úspěšný výsledek zásadní přesná a přesná kontrola těchto proměnných. EasyMax poskytuje automatické řízení parametrů, přesnost a preciznost reakčních proměnných.
  
  
• Reakční zařízení – Ve farmaceutickém průmyslu se většina chemických syntéz provádí v dávkovém režimu, ale procesy kontinuálního toku jsou stále častější. Chemický průmysl sypkých materiálů používá procesy kontinuálního toku již léta. In-situ analýza ReactIR podporuje dávkové i kontinuální průtokové syntézy. Fyzická konfigurace reaktorů EasyMax je vylepšením oproti klasickým baňkám s kulatým dnem kvůli ploše povrchu a účinnosti míchání
  
  
• Reakční kinetika – Důkladné pochopení reakčních rychlostí je zásadní pro zajištění optimalizované výtěžnosti produktu a minimálního množství vedlejších produktů. Prostřednictvím experimentů bohatých na data zjednodušují a urychlují analýzy in-situ pomocí ReactIR a ReactRaman měření kinetických faktorů v syntetických reakcích a poskytují podporu pro navrhované reakční mechanismy.  Pokud je vhodnější off-line analýza, EasySampler automaticky odebere vzorek z reakční směsi v předem zvolených časech a zchladí/zředí jej pro HPLC nebo jiné analýzy. EasySampler odebere vzorek bez přerušení syntézy nebo narušení reakčních podmínek. 
  
  
• Izolace/čistota produktu – Ačkoli jsou pokročilé separační techniky základem izolace a čistoty produktu, je důležité důkladně porozumět vlivu reakčních proměnných na snížení přítomnosti nečistot, které může být obtížné oddělit pro produkt. Optimalizací reakčních proměnných ReactIR s EasyMax pomáhá snižovat množství nečistot. Stejně důležité je důkladné pochopení a kontrola krystalizace prostřednictvím technologie ParticleTrack a EasyViewer pro zajištění čistoty a snadné izolace požadovaných produktů.
  
  
• Bezpečnost – Komerčně důležitá chemická syntéza vyžaduje protokoly mezi laboratořemi a závody, které poskytují optimalizovaný výtěžek, přijatelné profily nečistot a bezpečný provoz. ReactIR podporuje škálování reakcí tím, že objasňuje účinky reakčních proměnných na celkový výkon chemické syntézy. Kalorimetrie zajišťuje bezpečné reakce od stínění, přes převedení do praxe až po proces měřením reakčních teplot. ReactIR minimalizuje vystavení vědců a techniků toxickým chemikáliím a potenciálně nebezpečným reakcím tím, že eliminuje odběr vzorků pro offline analýzu. Pokud je vyžadována offline analýza, EasySampler poskytuje automatizovaný odběr vzorků na místě a ředění vzorků pro HPLC, čímž eliminuje expozici pracovníků.

• Chemické reaktory - pro přesné, automatizované řízení reakčních parametrů
  
  
• Spektrometry ReactIR a ReactRaman – sledování a profilování klíčových reakčních částic v reálném čase v závislosti na reakční době pro usnadnění kinetiky a mechanistického výzkumu
  
  
• EasySampler – automatické vzorkování reakcí při požadavku na offline analýzu
  
  
• Analyzátory velikosti částic – in situ monitorování a měření krystalů, částic a krystalizačních procesů

Jednotlivě nebo jako integrovaná chemická pracovní stanice poskytuje kritickou podporu pro lepší syntézní reakce.

Pracovní stanice pro vývoj procesů a škálování poskytují termodynamická data v reálném čase, schopnost zkoumat dopad měnících se podmínek na přenos tepla a hmoty a podporují studie související s koncentracemi, teplotou nebo kinetikou. Reakční kalorimetry umožňují výzkumníkům měřit teplo generované reakcí a řídit reakci na základě tepelného výkonu. Kontrola příslušných parametrů včetně doplňků může být automatizována a předem naprogramována, takže experimenty mohou být bezpečně prováděny a zároveň zaznamenávat všechny reakční parametry, 24 hodin denně. Jednotlivé kroky procesu polymerační reakce jsou spolu s experimentálními daty průběžně zaznamenávány a bezpečně ukládány, takže jsou k dispozici pro vyhodnocení a interpretaci. Díky bezpečnému, vysoce přesnému a přesnému měření a regulaci se snižuje počet potřebných experimentů, což zefektivňuje škálování.

EasySampler poskytuje reprezentativní vzorky v průběhu celé reakce. Přesné, reprodukovatelné a reprezentativní vzorky poskytují vysoce kvalitní výsledky HPLC. Díky tomu je snadné studovat kinetiku reakcí a vytvářet profily nečistot, a to i z heterogenních směsí, reakcí citlivých na vzduch a vlhkost a reakcí za tlakových a toxických podmínek. V uživatelsky definovaných časových bodech EasySampler automaticky zachycuje reakční vzorky, okamžitě a za reakčních podmínek je uhasí a nakonec zředí vzorek na uživatelem specifikovanou koncentraci. 

Infračervený spektrometr pro monitorování chemických reakcí v reálném čase přímo v reakční nádobě nebo průtočném reaktoru. Získejte podrobné informace o kinetice reakce, mechanismu a drahách.

• Vyvíjejte profily trendů v reálném čase pro klíčové reakční druhy: reaktanty, meziprodukty, produkty, vedlejší produkty
  
  
• Získejte informace bohaté na data pro tradiční kinetickou analýzu nebo metody analýzy kinetické progrese reakce (RPKA)
  
  
• Monitorujte reakce, kde je odebrání vzorku pro offline analýzu obtížné, nemožné nebo nežádoucí – nízká teplota, zvýšená teplota/tlak, viskózní, toxická činidla, vysoce energetické reakce, citlivé na vzduch/vlhkost, přechodné meziprodukty
  
  
• Prozkoumejte klíčové fáze reakce nebo procesu, jako je začátek reakce, indukční perioda, akumulace, konverze, koncový bod. Detekujte zastavení, zastavení nebo rozrušení reakce.

S technologií DirectInject-LC™ lze nyní HPLC použít k pochopení reakcí, procesů a krystalizace téměř v reálném čase. Plně automatizovaný odběr vzorků a vstřikování s rychlou reakcí transformuje HPLC na novou výkonnou procesní analytickou technologii (PAT) pro online monitorování reakcí.

• Nepřetržitě odebírejte reprezentativní vzorky v dávkách nebo průtoku, což umožňuje analýzu složitých, vícefázových a náročných chemických procesů v reálném čase.

• Hands-free a reprodukovatelné reakční vzorkování, příprava a okamžité vstřikování do HPLC eliminuje stárnutí vzorku a poskytuje data v reálném čase.

• Analyzujte data pomocí špičkové softwarové sady iC, která je speciálně navržena pro reakční analýzu a modelování, a umožňuje tak zrychlený vývoj procesů a produktů.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Jednoduchý niklový katalyzátor umožňuje širokou e-selektivní semihydrogenaci alkynu," Chem. Euro J.

Autoři používají niklový katalyzátor [NiI₂] a 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen (dppf)] k provedení E-selektivních semihydrogenací alkynů na řadě substrátů s různými arylovými a alkylovými substitučními vzory. Ukazují, že tento komerčně dostupný niklový katalyzátor umožňuje E‐selektivní alkynovou semihydrogenaci širokého spektra substituovaných alkynů.

 Měření ReactIR prováděná pod 30 bar H₂ poskytla kinetická data a podporu pro navržený mechanismus. Zpočátku dochází k semihydrogenaci Z-selektivních alkynů, když se reakční nádoba zahřívá. Tvorba E-stilbenu je pozorována, když teplota dosáhne 80 ° C po 90 minutách, a po několika hodinách je E-stilben hlavním produktem. Data ReactIR naznačují, že dochází ke dvěma různým mechanismům. První mechanismus vede k semihydrogenaci Z-selektivních alkynů; druhým je izomerizační mechanismus Z až E, spojený s meziprodukty Ni hydridu. 

Wen Tian, Rongrong Hu a Ben Zhong Tang, "Jednosložkové vícesložkové tandemové reakce a polymerace pro krokově ekonomickou syntézu strukturně řízených pyrimidinových derivátů a poly(pyrimidinů)", Makromolekuly 2018, 51, 9749−9757.

Výzkumníci hlásí vývoj vícesložkových tandemových polymeračních reakcí (MCTP) v jedné nádobě, které umožňují syntézu konjugovaných poly(pyrimidinů) se specifickými vlastnostmi. Ukazují, že polymerace se provádějí za použití diynu, guanidinu HCl, DMSO a_O2 v přítomnosti CuCl, Cs₂CO₃ a N, N, N',N'-tetramethylethylendiaminu.

In situ FTIR experimenty poskytly data pro stanovení reakční kinetiky a parametrů optimalizace reakční doby MCPT. ReactIR sleduje klíčové částice v MCTP P1 (pod vzduchem) a P2 (pod dusíkem) jako funkci času. V prvním případě se pás na 1662 cm-1 zvětšuje v důsledku tvorby karbonylové skupiny; v druhém pásmu na 1662 cm-2 klesá, protože není přítomna karbonylová funkce.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean a Archana Kumar, "Kvantifikace enolizace ketonů a tvorba stereoizomeru vinylsulfonátu pomocí inline IR spektroskopie a modelování", Org. Proces Res. Dev. 2019, 23, 945−951.

Autoři uvádějí použití ReactIR ke studiu tvorby důležitého vinylsulfonátového meziproduktu v API, který má acyklický tetrasubstituovaný celouhlíkový olefin. Prostřednictvím jednorozměrného a vícerozměrného modelování umožnila in situ data ReactIR sledování spotřeby a kvantitativní konverze ketonu v reálném čase, tvorbu kovových enolátů a také kvantifikaci minoritního stereoizomeru v produktové směsi tetrasubstituovaných vinylsulfonátových stereoizomerů. Modely byly validovány pomocí IR dat získaných v řadě experimentálních podmínek

Pro optimalizaci kvantitativních výsledků byla použita sonda ReactIR v kombinaci s automatizovaným laboratorním reaktorem EasyMax, aby byla zajištěna přesná kontrola parametrů, jako je teplota, rychlost míchání a reakční doba.