Alkylační reakce

Alkylace je chemický proces, při kterém je alkylová skupina připojena k molekule organického substrátu prostřednictvím adice nebo substituce. Alkylová skupina je molekula alkanu, které chybí atom vodíku. Například methylové skupiny jsou nejjednodušší alkyly a jsou výsledkem odstranění atomu vodíku z metanu. Alkylové skupiny nahrazují nebo přidávají k molekulám, jako jsou karbokationty, karboanionty, radikály nebo karbeny. Alkylové skupiny se mohou vázat na řadu atomů včetně atomů uhlíku, dusíku a kyslíku v molekulách substrátu. Alkylační činidla jsou obvykle olefiny, alkoholy, sulfátové halogenidy a různé sloučeniny obsahující dusík, které podporují alkylaci tím, že umožňují alkylovým skupinám selektivně se vázat na molekuly. Alkylace často vyžaduje katalyzátor. Běžnými alkylačními katalyzátory jsou kyseliny, jako je HF nebo H₂SO₄. V určitých procesech se jako alkylační katalyzátory používají zeolity nebo Lewisovy kyseliny.

Alkylace je proces přidávání alkylových skupin k molekule substrátu a má význam v různých aplikacích:

• V organické chemii jsou alkylační reakce běžné. Jednou z často používaných alkylačních reakcí je Friedel-Craftsova reakce. Při této reakci tvoří přítomnost katalyzátoru Lewisovy kyseliny, jako je AlCl₃, alkylhalogenid a arylová sloučenina, substituovanou aromatickou kruhovou strukturu.
  
• Při výrobě benzínu se alkylace používá k výrobě vysokooktanového produktu přeměnou isoparafinů a alkenů s nízkou molekulovou hmotností na alkylát.
  
• V lékařských aplikacích jsou třídou léčby rakoviny alkylační cytostatika, ve kterých je DNA methylována, což způsobuje poškození rakovinných buněk a inhibuje růst.  

V ropném průmyslu jsou alkylační jednotky velké nádoby na chemické reakce a související technologie. Alkylační proces produkuje alkylát z propylenu, butylenu a isobutanu (tj. alkylační olefiny za vzniku uhlovodíků s delším rozvětveným řetězcem). Alkylát je směs vysokooktanových uhlovodíků, která se přimíchává do benzínu pro zlepšení výkonu a ovladatelnosti. Plynná surovina pro reakci pochází z procesu rafinace ropy (tj. plyny jsou recyklovány). V alkylační jednotce jsou reaktanty natlakovány, zkapalněny a smíchány s kyselým katalyzátorem, kterým je buď HF nebo_H2SO₄. V jiném procesu alkylace se jako katalyzátor používá pevný zeolit. Účelem katalyzátoru je dosáhnout alkylace jak při nižší teplotě, tak při nižších tlacích a v závislosti na použitém katalyzátoru se upravuje poměr reaktantů. Produkty reakce se posílají do separační nádoby, kde se kapalný kyselý katalyzátor usazuje na dně, je odsáván a recyklován zpět do alkylačního reaktoru. Po ošetření žíravinou k neutralizaci zbývající kyseliny se uhlovodíková vrchní vrstva převede do frakcionátoru, aby se oddělily různé složky produktu, které zahrnují propan, butan a alkylát. 

Provozní podmínky alkylační jednotky, včetně teploty, tlaku, míchání a poměru butan/olefin, jsou kritické. Kromě toho typ olefinu přítomný ve vstupní surovině (propylen, buten, i-butylen, penten) ovlivňuje oktanovou kvalitu alkylátového produktu (RON/MON). 

Alkylační reakce mohou být buď nukleofilní nebo elektrofilní a vyskytují se adicí nebo substitucí. Alkylace snadno vytvoří uhlíkové vazby mezi atomy dusíku, fosforu, kyslíku a síry v organických sloučeninách.

Několik příkladů:

• Alkylace aldehydu nebo ketonu za vzniku CC vazeb (Grignardova reakce)
• Vazebná reakce alkylhalogenidu a organokovu za vzniku CC vazby (Wurtzova reakce)
• Alkylace aromatických kruhů pomocí alkylhalogenidu (Friedel-Craftsova alkylační reakce)
• Alkylace alkylhalogenidů (Suzukiho cross-couplingová reakce)
• Kyseliny tvoří estery reakcí s diazo sloučeninami 
• Alkoholy tvoří ethery s diazosloučeninami nebo alkylhalogenidy
• Ethery vznikají reakcí alkoxidu s alkylhalogenidem
• Alkylace dusíkatých heterocyklů alkylhalogenidem
• Alkylace primárních aminů za vzniku kvartérního amoniového kationtu
• Alkylace thiolů na thioethery
• Alkylace fosfinů na fosfoniové soli
• Aminoalkylace ketonu za vzniku beta-aminoketonu (Mannichova báze)
• Alkylace ftalimidu alkylhalogenidy za vzniku primárních aminů (Gabrielova syntéza)

Ropný průmysl se spoléhá na alkylační reakce jako na výchozí body pro moderní spotřební produkty. Jedním z produktů rafinace ropy je benzen, který se připravuje "krakováním". Při vysokých teplotách se olej odpařuje, aby se získal surový pyrolýzní plyn, ze kterého se získává benzen a odděluje od jiných sloučenin. Benzen se přeměňuje na kumen alkylací propylenem a na ethylbenzen alkylací s ethylenem. Kumen a ethylbenzen jsou výchozími chemikáliemi pro výrobu široké škály komerčních polymerů, nátěrů, lepidel, pryskyřic atd.

Alkylace je důležitou reakcí pro výrobu paliv z ropy. Alkylační proces produkuje alkylát z propylenu, butylenu a isobutanu (tj. alkylační olefiny za vzniku uhlovodíků s delším rozvětveným řetězcem). Plynná surovina pro alkylační reakci pochází z procesu rafinace ropy (tj. plyny jsou recyklovány). Samotný alkylát je směsí vysokooktanových uhlovodíků, které se přimíchávají do benzínu pro zlepšení výkonu a ovladatelnosti. 

DNA obsahuje čtyři základní báze. Methylalkylace adeninu a guaninu na atomu dusíku a guaninu na atomu kyslíku se může snadno vyskytnout s alkylačními chemikáliemi, jako je methylnitrosamin a dimethylsulfát. Pokud tyto chyby nejsou opraveny procesy opravy DNA, může následovat buněčná mutace. V medicíně se alkylace DNA využívá s výhodou při léčbě rakoviny. Alkylační chemikálie ovlivňují replikaci DNA, a proto mohou způsobit smrt buněk. Tento účinek je zvláště výrazný v rychle se dělících buňkách, které se nacházejí u rakoviny.

Při chemoterapii se používá řada alkylačních chemikálií, včetně dusíkatých yperitů, nitrosomočovin, alkylsulfonátů, triazinů a ethyleniminů. Alkylační chemoterapie se používají již léta a mohou být účinné u mnoha typů rakoviny. Protože jsou však postiženy všechny buňky, mohou být nežádoucí účinky závažné. Cílem použití těchto starších alkylačních neoplastických činidel je pečlivě titrovat dávkování, aby se zajistilo, že rakovinné buňky budou nejvíce ovlivněny, a zároveň se minimalizuje poškození nerakovinných buněk.  

V tomto webináři na vyžádání Kevin Stone diskutuje o tom, jak společnost Merck & Co., Inc. využívá nástroje pro snímání otisků prstů procesů při vývoji alkylační reakce. Konečná chemická transformace při syntéze doravirinu (lék NNRTI určený k léčbě HIV) je alkylační reakce s klíčovými procesními proměnnými a interakcemi, které historicky vedly k vysoké citlivosti reakčního výkonu. Nyní vysoce výkonné experimenty a datově náročné nástroje PAT charakterizují a optimalizují tuto reakci pro zlepšení výkonu. Velké soubory dat jsou vytvářeny za účelem:

• Měření kinetiky reakce
• Vytváření modelů
• Definujte ideální provozní parametry pro snížení tvorby nečistot a variability procesu

Alkylace v organické chemii zahrnují mnoho tříd reakcí, mechanismů a reakčních podmínek, které vyžadují, aby parametry řízení reaktoru a schopnost analýzy byly stejně univerzální. Výtěžek a selektivita reakce je funkcí substrátu, alkylačního činidla a reakčních proměnných. Tato kombinace požadavků činí z potřeby in-situ analýzy a přesné kontroly proměnných důležitý cíl při optimalizaci alkylačních reakcí.

Důkladné pochopení kinetiky, termodynamiky a vlivu reakčních proměnných na alkylace je nezbytné pro vývoj reakce, její převedení do výšky, bezpečnost a pro dosažení specifikací finálního produktu:

• Chemické reaktory a reakční kalorimetry hrají důležitou roli při zajišťování toho, aby byla dobře pochopena reakční energetika a aby byl adekvátně modelován vliv proměnných na reakční výkon.
• In-situ FTIR a Ramanovy spektrometry jsou užitečné pro sledování a monitorování klíčových reakčních částic, poskytují jak kinetické, tak mechanické informace.
• Pokud je vyžadována offline analýza reakčních vzorků, EasySampler umožňuje plně automatizované odebrání vzorku in-situ.

Tyto tři in-situ technologie používané ve spojení s automatizovanými reaktory poskytují chemikům důkladné pochopení toho, jak reakční podmínky a proměnné souvisejí s celkovým reakčním výkonem.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1,1-dihydrofluoralkylace aminů v jedné nádobě pomocí sulfurylfluoridu. Časopis Americké chemické společnosti, 140(48), 16464–16468.

Autoři uvádějí novou metodu pro dihydrofluoralkylaci širokého spektra primárních a sekundárních aminů, stejně jako některých delších lineárních dihydrofluoroalkoholů, jako je pentafluorpropanol a heptafluorobutanol. K dosažení tohoto cíle se používá běžná komoditní chemikálie, sulfurylfluorid (SO₂F₂) a plyn se probublá roztokem obsahujícím amin, 1,1-dihydrofluoralkohol a diisopropylethylamin. Tato reakce v jedné nádobě vedla ke 40-80% výtěžkům 1,1-dihydrofluoroalkylovaných aminů a ukazuje se, že je výhodnější ve srovnání s jinými fluoroalkylačními činidly.  

ReactIR byl použit ke sledování reakce trifluorethylsulfátu s morfolinem za vzniku fluorethylovaného aminového produktu. Bylo to poprvé, kdy byl fluorosíran použit jako aminové alkylační činidlo. Autoři také použili ReactIR k dalšímu pochopení kinetiky zapojené do reakce SO₂F₂ s morfolinem za vzniku fluorsulfamidu. ReactIR ukázal, že reakce SO₂F₂ s trifluoroethanolem je rychlejší než fluoroalkylace morfolinu, což umožňuje in-situ akumulaci trifluorethylfluorosulfátu.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytická selenem podporovaná mezimolekulární alkylace Friedel–Crafts s jednoduchými alkeny. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Použitím N-fenylselenoftalimidu (NPSP) k poskytnutí selenu a trimethylsilyltrifluormethanesulfonátu (TMSOTf) jako katalyzátoru autoři uvádějí vývoj nové metody alkylace fluor-uhlík. Syntéza vytvářející vazbu C-C má vysokou regioselektivitu a diastereoselektivitu. Reakcí se získají 1,1-diarylsubstituované alkeny s chirálními uhlovodíky s arylovou částí na stereogenním atomu uhlíku, když se použije chirální činidlo selenu.

Technologie ReactIR byla použita k podpoře navrhovaného mechanismu reakce. In-situ IR experimenty ukázaly přítomnost pásma 1067 ^cm-1 , který byl přiřazen vedlejšímu produktu ftalimidu, a pásma 1033 ^cm-1 , který byl přiřazen O-Si meziproduktu silyl enol etheru. Navrhovaný mechanismus naznačuje, že TMSOTf aktivuje NPSP za vzniku episelenoniaového iontového meziproduktu z alkenů.

• Athavale, SV, Simon, A., Houk, KN, & Dánsko, S. E. (2020). Demystifikace autokatalytického chování Soaiovy reakce zesilující asymetrii prostřednictvím strukturních, mechanických a výpočetních studií. Přírodní chemie, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Vývoj selektivní náhrady alkylace Friedel−Crafts: Bezpečné provozní podmínky prostřednictvím mechanistického porozumění.  Org. Proces Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, AM, Bernard, C., Correll, TL et al. (2019). Vývoj továrního procesu pro Omecamtiv Mecarbil, nový srdeční myosinový aktivátor. Org. proces Res. Dev., 23, 8, 1558–1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W. a kol. (2020). Inhibitory EZH2 na bázi 5-hydroxyindolu sestavené pomocí kondenzace a Nenitzescových reakcí katalyzovaných TCCA. Molekuly 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1,1-dihydrofluoralkylace aminů v jedné nádobě pomocí sulfurylfluoridu. Časopis Americké chemické společnosti, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Dopad aktivátorů Al na strukturu a katalytický výkon Cr katalyzátorů v homogenní ethylenoligomerizaci – multitechnická studie in situ / operando. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Niklem/fotoredoxně katalyzovaná methylace (hetero)arylchloridů s použitím trimethylorthoformatu jako zdroje methylových radikálů. Časopis Americké chemické společnosti, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektivní alkylace Friedel-Craftsova typu spouštěné ionty haliranium, thiiranium a seleniranium na polyenové cyklizace. Pokročilá syntéza a katalýza, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Herbicidní iontové kapaliny na bázi jodosulfuron-methylu obsahující kationt alkylbetinátu jako nové účinné látky se sníženým dopadem na životní prostředí a vynikající účinností. Časopis zemědělské a potravinářské chemie, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, C.M., Yang, B., Campbell, C.G. & Storey, R.F. (2020). Syntéza, charakterizace a fotopolymerace (meth)akrylát-funkčních polyisobutylenových makromerů produkovaných štěpením/alkylací butylového kaučuku.  Časopis polymerní vědy, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Syntéza fluorovaných dialkylkarbonátů z oxidu uhličitého jako karbonylového zdroje
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Iontové kapaliny třetí generace s N-alkylovanými 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanovými kationty a pelargonátovými anionty.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Návrh a optimalizace kaskády kontinuálního míchacího tankového reaktoru pro membránovou produkci diazomethanu: syntéza α-chlorketonů. Org. proces Res. Dev. 23, 1359−1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao,G. (2021). Role aromátů v isobutanové alkylaci chloraluminátových iontových kapalin: Poznatky z interakce aromatických a iontů. Časopis katalýzy, 396, 54-64