Reakce aktivace C-H

Aktivace vazby CHH je řada mechanických procesů, při kterých se štěpí stabilní vazby uhlík-vodík v organických sloučeninách. Účelem je umožnit funkcionalizaci těchto molekul, což vede k syntéze složitějších meziproduktů nebo produktových sloučenin často obsahujících vazby C-0, C-C a C-N. Schopnost štěpit vazbu C-H umožňuje přeměnit levné molekuly suroviny na komerčně hodnotné molekuly. Řízená aktivace C-H umožňuje selektivitu a specificitu při syntéze složitějších molekul důležitých ve farmaceutických a jemných chemických aplikacích.

Existuje řada mechanismů, kterými se vazby CH aktivují, včetně oxidativní adice, metateze σ-vazby, elektrofilní substituce atd. Podle definice dochází k aktivaci CH prostřednictvím katalytických mechanismů.  Jako příklad lze uvést aktivaci CH, ke které dochází, když se přechodné kovy, jako jsou Pt, Rh, Ir atd., používají v katalytických oxidačních adičních reakcích. Proton připojený k atomu uhlíku na substrátu molekula uhlovodíku se koordinuje s přechodným kovem za vzniku meziproduktu organokovového druhu. Tento meziprodukt může reagovat s jinými druhy za vzniku funkcionalizované uhlíkové vazby. C-H štěpení a funkcionalizace mohou probíhat stechiometricky, například pomocí Friedel-Craftovy chemie prostřednictvím elektrofilní aromatické substituce. C-H aktivace/borylace molekul substrátu prostřednictvím přechodných kovů je zvláště užitečná pro vytvoření CB vazeb.  Organoboronové sloučeniny se používají v cross-couplingových reakcích, což je činí důležitými při tvorbě CC vazeb.   

K aktivaci vazeb C-H se stále častěji používají biokatalytické, elektrokatalytické a fotokatalytické reakce, stejně jako hybridní techniky, jako je fotobiokatalýza a fotoelektrokatalýza. To je spojeno se zájmem o aktivaci C-H za mírnějších podmínek a použití kovových katalyzátorů hojně se vyskytujících na Zemi pro udržitelnější přístupy k chemické syntéze.  Aktivace C-H za mírnějších podmínek navíc umožňuje syntézu molekulární funkčnosti, která by nebyla tolerantní k drsnějším reakčním podmínkám tepelné chemokatalýzy.

Aktivace a funkcionalizace C-H vazeb je předmětem intenzivního zájmu v organické syntéze a vývoj katalyzátorů umožňujících aktivaci C-H vazeb je rovněž intenzivně zkoumán.  Hnací silou pro tuto práci je, že aktivace C-H umožňuje efektivní přeměnu relativně jednoduchých uhlovodíků na složitější molekuly.  Mezi výhody patří lepší účinnost atomů a celková ekonomika, reakce mohou být potenciálně prováděny za mírnějších podmínek s méně toxickými nebo drahými reaktanty a je zvýšena poziční selektivita funkční skupiny.  Díky těmto výhodám je aktivace C-H žádoucí pro tvorbu vazeb CC ve srovnání s klasičtějšími metodami, jako jsou cross-couplingové reakce.

Vývoj katalyzátorů pro provádění C-H aktivace zahrnuje přechodné kovy a oxidační stav, související ligandy a dostupnost elektronů definují mechanismus a dráhy.   Jako příklad lze uvést vysokomocné kovy, jako jsou Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II),  které reagují elektrofilními cestami, zatímco nízkomocné kovy bohaté na elektrony, jako jsou Rh(I) nebo Ir(I), probíhají oxidativní adicí v C-H aktivačních reakcích.   Cílené aktivace C-H jsou specifické C-H vazby a mohou být použity, v jednom příkladu, při orthometalaci a funkcionalizaci aromatických uhlovodíků. To, zda je atom kovu chelátový nebo koordinovaný, řídí polohovou selektivitu funkčních skupin. 

Když vezmeme v úvahu funkcionalizaci C-H obecně, Friedel-Craftsovy reakce a další alkylační a arylační reakce vedou k funkcionalizaci C-H vazeb.  Metalační reakce často zahrnují aktivaci C-H při tvorbě C-M vazeb.  Četné cross-couplingové reakce funkcionalizují C-H vazby a v Suzuki-Miyaurově vazbě, aktivace/metalace CH za vzniku vazby  CB se používá při vývoji požadovaných organoboronových reaktantů. Mezi další důležité aktivační/metalační reakce C-H patří tvorba vazby C-Li při lithiačních reakcích. 

Při zvažování katalytických reakcí existuje mnoho proměnných, které mohou ovlivnit zamýšlený výsledek.  V závislosti na použitém katalytickém kovu, ligandech, činidlech a reaktantech je pro výsledek rozhodující teplota, tlak, míchání, rychlost dávkování.  Výsledkem je, že se aktivně provádí zkoumání kinetiky, mechanismu a termodynamiky katalytických reakcí, stejně jako postulování katalytického cyklu. Aby toho bylo dosaženo, vyžaduje to pečlivou kontrolu reakčních proměnných a schopnost sledovat klíčové druhy za skutečných reakčních podmínek. 

Chemické syntézy využívající aktivaci C-H vazby představují jednu z nejhojněji prozkoumaných oblastí v chemii.  Stále se rozšiřující rozsah C-H aktivačních reakcí a s tím související funkcionalizace uhlíkových vazeb je přímým důsledkem hlubokého pochopení kinetiky, mechanismu a drah katalytických procesů.

Získání vysoce kvalitních dat pro tato měření vyžaduje přesné a přesné řízení základních reakčních parametrů/proměnných, včetně teploty, tlaku, rychlosti dávkování reaktantu a rychlosti míchání. Automatizované  chemické reaktory EasyMax a OptiMax se k tomu používají v akademických a průmyslových laboratořích. EasyMax byl nedávno rozšířen tak, aby umožňoval přesnou regulaci teplot až do -78 °C - i když je bez dozoru, čímž se rozšiřuje konstrukční prostor pro reakce typu aktivace C-H. EasyMax může být vybaven kalorimetrickou schopností (EasyMax HFCal) pro měření reakčních termodynamických vlastností a z bezpečnostních hledisek.

Jistota poskytovaná špičkovým řízením reaktoru zvyšuje důvěru v přesnost měření reakčních částic, které zahrnují činidla, reaktanty, katalyzátorové ligandy, přechodné meziprodukty a nečistoty vedlejších produktů.  Experimenty bohaté na data z in situ, sledování těchto reakčních částic v reálném čase urychlují vývoj kinetických parametrů a podporují navrhované reakční mechanismy včetně katalytických cyklů.   Jak je doloženo v chemické literatuře, in situ, FTIR spektroskopie v reálném čase a Ramanova spektroskopie jsou osvědčené metody pro hluboké pochopení katalytických reakcí. Analyzátory ReactIR a ReactRaman jsou speciálně navrženy pro analýzu chemických reakcí a jsou vybaveny řadou vkládacích sond a průtokových buněk, které zvládají široký rozsah teplot a tlaků, který je často vyžadován pro zkoumání aktivace a funkcionalizace C-H. Pokud je vyžadována offline analýza pomocí chromatografie,  je EasySampler automatizovaná technologie odběru vzorků pro in-line získávání, kalení a ředění reakčních vzorků. EasySampler umožňuje odebírání vzorků za reakčních podmínek, čímž se eliminují problémy spojené s ručním odběrem vzorků chemických látek prováděných při náročných teplotách, tlacích a/nebo reakcích citlivých na vzduch.

Automatizované syntézní reaktory EasyMax a OptiMax jsou chemická pracoviště ideální pro výzkum, vývoj a optimalizaci parametrů chemických reakcí včetně C-H aktivace a funkcionalizačních reakcí.  Chemické reaktory nabízejí přesné řízení prakticky všech reakčních proměnných spojených s aktivačními reakcemi C-H, včetně těch, které se provádějí při zvýšených nebo subambientních teplotách.

• Kontrolujte a zaznamenávejte všechny kritické parametry včetně rychlosti dávkování činidla, teploty, míchání a tlaku
• Ideální pro provádění kinetických a mechanistických výzkumů, které jsou rozhodující pro vývoj C-H aktivačních syntéz
• Poskytujte špičkovou podporu pro studie DoE a experimenty bohaté na data, jako je analýza kinetiky průběhu reakce (RPKA)
• Plně integruje in-situ spektroskopii v reálném čase, včetně ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), stejně jako EasySampler pro automatizované vzorkování reaktoru in-situ, když je vyžadována off-line analýza
• Software iC umožňuje automatizované provádění a řízení všech experimentů a periferních zařízení, stejně jako kompletní sběr dat a vedení záznamů

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Hodnocení potenciálních bezpečnostních rizik spojených s cross-couplingem arylbromidů s druhy vinylboronu mezi Suzuki-Miyaura",  Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 351−359

Autoři zkoumali bezpečnostní rizika vyplývající ze Suzukiho-Miyaurova cross-couplingu arylbromidů s vinylborovými sloučeninami.  Konkrétně tepelný profil zaznamenaný pro cross-coupling 1-brom-3-(trifluormethyl)benzenu s vinyltrifluoroborátem draselným za specifických podmínek odhalil významný exotermus po přidání katalytického 1,1′-bis(difenylfosfino)ferrocen-palladium(II) dichloridu [Pd(dppf)Cl2].  Prostřednictvím kalorimetrického vyšetření pomocí EasyMax, Zjistili, že jak rychlost reakce, tak exotermus byly větší ve vodných systémech ve srovnání s bezvodými podmínkami, ale že i v nepřítomnosti vody byla velikost a rychlost exotermu vysoce závislá na reaktantech, činidlech, rozpouštědlech a katalyzátorech.  V některých případech byla maximální teplota reakce vyšší než bod varu rozpouštědla nebo příznivá pro rozklad reakční směsi.

Byly provedeny další výzkumy specifického zdroje exotermu.  Dřívější práce ukázaly, že polymerace styrenových produktů může souviset s exotermami.  Aby se zjistilo, zda může být příčinou polymerace, byla použita měření ReactIR ke sledování spotřeby výchozího materiálu po přidání Pd(dppf)Cl2 a bylo zjištěno, že to koreluje s pozorovanou přeměnou tepla.  Směs byla poté udržována za reakčních podmínek pro delší doba a sledování ReactIR neprokázalo žádnou polymeraci produktu, což tuto potenciální příčinu eliminovalo.

Výzkumníci se zajímali o pochopení kinetického profilu, mechanismu tvorby nečistot a určení koncového bodu pro tuto palladiem katalyzovanou aktivační reakci C-H.  Zjistili, že pokud je kyslík zaveden do horního prostoru reaktoru, reakce se zastaví a hladiny kyslíku 5000 ppm budou mít za následek 50% prodloužení reakční doby. Použili EasySampler, aby vyloučili možnost náhodného zavedení_O2 při odběru vzorků reakční směsi pro analýzu UPLC. EasySampler je automatizovaná inline technologie pro získávání a kalení časově načasovaných reprezentativních vzorků z reakcí, včetně reakcí při teplotách pod okolní teplotou nebo zvýšených teplotách, heterogenních reakcí nebo reakcí citlivých na vzduch.  Pro tuto reakci byl EasySampler použit k zachycení a zhášení 12 vzorků po dobu 24 hodin.

Reakční profil generovaný UPLC poskytl vhled do vzájemného propojení nečistot pozorovaných ve směsi a zejména zdůraznil potřebu krátké doby reakčního cyklu. Na základě těchto informací byli výzkumníci schopni rychle nastavit kontroly v průběhu procesu tak, aby spojily reakční dobu s primární konverzí a úrovněmi nečistot. Zjistili, že když produkt dosáhne maximální konverze přibližně za 7 až 8 hodin, teplota reakčního systému musí klesnout na 20 °C, aby se zabránilo tvorbě cyano nečistot. Pokud směs pokračuje v míchání příliš dlouho, vedlejší produkt Des-CN se vytvoří náhle a nelze jej snadno odstranit v následných krocích zpracování a reakce.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Síla jodanem řízené CH vazby: Strategie skupinového přenosu, ve které halogen pracuje za své peníze. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mechanistický vhled do katalyticky redox-neutrální aktivace vazby C−H zahrnující karbonyly manganu: Cesty aktivace, obratu a deaktivace katalyzátoru odhalují složitou síť kroků. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, AL a kol., Selektivní jodace kontinuálního toku řízená přímým spektroskopickým pozorováním ekvilibrujících aryllithných regioizomerů. Organometalické látky 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, CJ, Greenaway, FT, Emmert, MH Mechanistické postřehy do Fe katalyzovaných oxidací terciárních aminů α-C-H. ChemRxiv,  2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al.,  Duální katalýza zlata/stříbra zahrnující meziprodukty alkynylgoldu (III) vytvořené oxidativní adicí a stříbrem katalyzovanou aktivací C−H pro přímou alkynylaci cykloprogenů. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz,O., Oderinde, MS & Emmert, M.H., Fotoredoxně katalyzovaná Cα−H kyanace neaktivovaných sekundárních a terciárních alifatických aminů: Pozdní fáze funkcionalizace a mechanistické studie, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Bezkovová C−H funkcionalizace alkanů pomocí aryldiazoacetátů. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Radikální fluorace C−H s použitím nechráněných aminokyselin jako prekurzorů radikálů.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Mědí katalyzovaná aerobní oxygenace benzylpyridinových N-oxidů a následná postfunkcionalizace.  Adv. Syntéza. Katal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Faktory, které řídí štěpení C−C versus hydroxylaci vazby C−H v mědí katalyzovaných oxidacích ketonů s O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, DP et al., Aktivace C–H na místech Co,O: Izolovaná povrchová místa versus molekulární analogy. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalytická selenem podporovaná mezimolekulární alkylace Friedel-Crafts s jednoduchými alkeny. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, RA, Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Syntéza substituovaných tetrahydroisochinolinů litací a poté elektrofilním zhášením. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C−H Arylace heterocyklických N-oxidů prostřednictvím in situ diazotizace anilinů bez přidaných promotorů: Zelený a selektivní spojovací proces. Org. Proces Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Mědí katalyzovaná mezimolekulární funkce vazby C(sp3)-H směrem k syntéze terciárních karbamátů, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselektivní, palladiem katalyzovaná α-arylace N-Boc pyrrolidinu: in situ reagující IR spektroskopické monitorování, rozsah a syntetické aplikace. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselektivní, palladiem katalyzovaná r-arylace N-Boc-pyrrolidinu. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalytická aktivace C–H. ACS Katalánský. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C–H vazebné funkcionalizační reakce umožněné fotobiokatalytickými kaskádami, Green Synth. Katal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. Aktivace C–H. Základní metody Nat Rev (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Zvláštní sekce o syntéze medicínsky relevantních molekul katalyzované přechodnými kovy Aktivace CHH katalyzovaná přechodnými kovy pro syntézu medicínsky relevantních molekul: Přehled. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Kovem katalyzovaná aktivace/funkcionalizace CH: Základy. J. Mol. Catal. A: Chemikálie (2017), 426, část B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Nedávné pokroky v aktivaci vazeb C–H poháněných světlem a budování vazeb C–C s_CO2 jako surovinou pro technologii zachycování a využívání uhlíku, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  Aktivace a konverze HH v organických sloučeninách: Přehled (2021). J. Analýza a výpočty, XV(XI).
• NSF centrum selektivní C-H funkcionalizace, CCHF | Domů (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3D přechodné kovy pro aktivaci C–H, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C-H Activation: Towards Sustainability and Applications, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, CI, Yao, X., Li, X. a Chao-Jun Li, C-J. Reakce vazeb C−H ve vodě Chem. Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalyzovaná aktivace C–H 3D kovy hojně se vyskytujícími na Zemi a dále. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Rozsáhlé aplikace spojek katalyzovaných přechodnými kovy pro syntézu léčiv. Chem. Rev. Rok 2011, 111, 2177–2250