Co je chiralita v chemické syntéze?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Kinetické zkoumání asymetrické hydrogenace benzylfenylefronu v nepřetržitém proudění. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Tato studie představuje návrh a vývoj plně automatizovaného, mL-měřítka kontinuálního průtoku pro asymetrickou hydrogenaci benzylfenylferonu na (R)-benzylfenylefrin (BPE). Proces využívá homogenní katalyzátor na bázi rhodia pod vysokým tlakem (až 65 barů), dosahující konverzí >96 %, výtěžky až 95 % a vysoký enantiomerní přebytek (ee) až 91 %, s dobou pobytu kratší než pět minut a molárním poměrem substrátu k katalyzátoru (S/C) 750. Kinetické výzkumy byly prováděny v mikroreaktoru s kontinuálním prouděním, což vedlo k vývoji kinetického modelu, který přesně odpovídá experimentálním datům... Pro určení teplotně závislé rychlostní konstanty k(T), bylo nutné použít aktivační energii Ea a tím i vliv teploty na rychlost reakce. Experimenty probíhaly při 40, 60 a 80 °C. Měřené koncentrační profily byly přeneseny do DynoChem® spolu s dříve získanou kinetikou."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Zkoumání původu útlumu epimerizace během křížově propojených reakcí katalyzovaných Pd. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… zkoumáme roli Pd katalyzátoru při potlačení bází zprostředkované epimerizace sultamového stereocentra během C–N křížové vazby za účelem přístupu k RORγ inhibitoru GDC-0022. Online vysoce výkonná kapalinová chromatografie s hmotnostní spektrometrií (HPLC-MS) byla použita k získání profilů reakční doby a k vymezení chování epimerizace, identifikaci dekompozičních drah a monitorování druhů obsahujících Pd. Naše schopnost monitorovat organopaladiové komplexy v reálném čase pomocí HPLC-MS poskytla silné důkazy, že stupeň epimerizace koreluje se speciací Pd v roztoku... omezená rozpustnost... způsobil logistické výzvy týkající se přesného odběru vzorků a analýzy HPLC. Proto jsme se rozhodli použít automatizovanou platformu pro vzorkování využívající Mettler-Toledo EasySampler s EasyFrit příslušenstvím. Toto uspořádání vzorkování umožňovalo selektivní odběr supernatantu vazby C–N. Chtěli jsme tento nástroj dále rozšířit využitím HPLC-MS ke sledování Pd druhů, abychom pomohli vymezit roli Pd komplexů při jakékoli pozorované atenuaci epimerizace."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). O obnově rozpuštěných látek a produktivitě v chirálním rozlišení prostřednictvím deracemizace v pevných látkách pomocí teplotního cyklu. Crystal Growth & Design, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… experimentálně jsme prokázali vliv teploty na deracemizaci N-(2-methylbenzylidinu)-fenylglycinamidu (NMPA). Provádění teplotních cyklů při vysokých teplotách bylo prospěšné z hlediska produktivity procesů... Použití vysokých teplot však přináší nevýhodu nižší rekonvalescence rozpuštěných látek kvůli vyšší rozpustnosti. Z tohoto důvodu byly experimentálně zkoumány dva varianty procesu ke zvýšení získávání rozpuštěné látky: za prvé, teplotní cyklus následovaný lineární chladicí rampou (TC + C), a za druhé, integrace teplotních cyklů do chladicí krystalizace, nazývané CTC... prokázali jsme, že v prvním procesu (TC + C) je dosaženo rychlejší deracemizace, což je také snazší na návrh a implementaci než v druhém. Výběr vhodné rychlosti chlazení je však zásadní, aby se zabránilo nukleaci nežádoucích krystalů. Naopak v procesu CTC několik faktorů snižuje míru deracemizace, což činí proces méně produktivním a jeho návrh mnohem náročnějším... Všechny experimenty byly prováděny v 10 mL válcových skleněných krystalizátorech (průměr 2 cm a výška 10 cm) v přístroji EasyMax 102 (Mettler Toledo). Zařízení se skládá ze dvou tepelných bloků, z nichž každý obsahuje čtyři krystalizátory o objemu 10 mL."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Modelování populační rovnováhy diastereomerních solí Rozlišení. Crystal Growth & Design, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"Byla vyvinuta metoda rozlišení racemického pregabalinu s kyselinou L-vinnou pro získání čistých (S)-pregabalin L-tartrát monohydrátových krystalů... Byla provedena řada experimentů s navrženým rozlišením při různých rychlostech ochlazování a teplotních bodech, aby se odhadla kinetika krystalizace pomocí modelování populační bilance. Inline ATR-FTIR měření těchto experimentů byla použita k výpočtu koncentrací ve fázi krystalizace a ke sběru rovnovážných dat o pevné a kapalné fázi metodou stopové rozpustnosti po odběru vzorků produktu... byl identifikován model populační rovnováhy se sekundárními mechanismy nukleace, růstu a aglomerace a simulované profily přesycení a rozdělení velikosti produktu dobře reprodukovaly naměřená data... Koncentrace pregabalin tartrátu byla měřena pomocí Mettler Toledo ReactIR 15, analytického nástroje v reálném čase založeného na infračervené spektroskopii Fourierovy transformace (FTIR) pomocí sondy s útlumenou celkovou odrazivostí (ATR)... Bylo použito měření FBRM v linii, aby se proces sledoval."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Enantioselektivní syntéza (−)-tetrabenazinu prostřednictvím kontinuální krystalizací indukované diastereomerové transformace. Chemical Science, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"Je představen vícejařový kontinuální CIDT přístup s inline racemizací fáze roztoku. Pomocí dvou interně vyrobených PAT a průtokového reaktoru jsme úspěšně krystalizovali enantiopure sůl TBZ... Inline racemizace v kombinaci s pečlivou kontrolou krystalizačních podmínek umožnila získat vícegramové množství materiálu Enantiopure pomocí našeho zařízení. Klíčové je, že tato kontrola byla umožněna použitím PAT k pozorování a kvantifikaci složení jak pevné, tak rozpouštěné fáze... Ačkoliv může být odběr vzorků z krystalizací náročný kvůli přítomnosti pevných látek a obavám o přesycení, naše laboratoř nedávno vyvinula nástroj, který se připojuje ke sondě EasySampler od Mettler-Toledo. Tato úprava umožňuje selektivní odběr vzorků fáze roztoku krystalizace bez ucpání nebo zanášení sondou. V kombinaci s online analýzou vzorků pomocí HPLC jsme schopni získat data o koncentraci fázových komponent roztoku v reálném čase, abychom mohli sledovat rovnováhy roztok-fáze, a dokonce zpětně vypočítat složení pevné fáze, pokud je známo celkové složení systému. Klíčové je, že nám to umožňuje sledovat rovnováhu roztok-fáze během CIDT a zároveň vypočítat výtěžnost pevné fáze a přebytek enantiomerů (tj.) při použití chirální chromatografie."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Návrh, vývoj a analýza automatizované vzorkovací smyčky pro online monitorování chirální krystalizace. Organický výzkum a vývoj procesů, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... Procesní analytická technologie schopná měřit enantiomerní složení jak pevné, tak kapalné fáze by byla cenná pro sledování a nakonec kontrolu těchto procesů. Tato studie představuje návrh a vývoj nového automatizovaného analytického monitorovacího systému, který toho dosahuje. Navržené uspořádání sleduje enantiomerní přebytek (ee) pomocí kontinuální uzavřené vzorkovací smyčky, která je spojena s polarimetrem a útlumeným infračerveným spektrometrem s Fourierovou transformací [ReactIR]. Zahříváním okruhu a střídavým odběrem vzorků buď kapaliny, nebo suspenze umožňuje kombinace těchto měření sledovat ee jak kapaliny, tak pevné látky."