Krystalizacja i strącanie

Krystalizacja ma związek z każdym aspektem naszego życia od żywności którą spożywamy i leków które zażywamy po paliwa wykorzystywane przez nasze społeczności.

• Większość produktów farmaceutycznych i agrochemicznych przechodzi przez wiele etapów krystalizacji podczas ich opracowywania i produkcji.
• W przemyśle spożywczym składniki takie jak laktoza i lizyna są dostarczane jako kryształy do spożycia przez ludzi i zwierzęta.
• Głównym problemem dla bezpieczeństwa przemysłu petrochemicznego jest niepożądana krystalizacja hydratów gazu w rurociągach podmorskich.

Dlatego naukowcy i inżynierowie w wielu branżach na całym świecie są zobowiązani do zrozumienia, optymalizacji i kontrolowania procesów krystalizacji każdego dnia. Skuteczna i wydajna krystalizacja zapewnia wysoką jakość i bezpieczeństwo produkcji.

Jakość produktu. Krystalizacja jest ważna dla jakości produktu, ponieważ wpływa na wielkość cząstek, czystość i wydajność produktu. Na przykład w przemyśle farmaceutycznym krystalizacja aktywnego składnika farmaceutycznego (składnik czynny leku) musi być ściśle kontrolowana, aby spełnić pożądane specyfikacje produktu.

jakości procesu. Krystalizacja wpływa również na jakość procesu, taką jak suszenie, sypkość i skalowalność. Na przykład szeroki rozkład wielkości cząstek składnik czynny leku procesu krystalizacji może powodować powolną filtrację i nieefektywne suszenie, tworząc w ten sposób wąskie gardło w całym procesie produkcyjnym.

Chociaż kryształy mają wiele ważnych cech, rozkład wielkości kryształów ma prawdopodobnie największy wpływ na jakość i skuteczność produktu końcowego (oraz proces potrzebny do jego dostarczenia). Rozmiar i kształt kryształów bezpośrednio wpływają na kluczowe etapy po krystalizatorze, przy czym wydajność filtracji i suszenia jest szczególnie podatna na zmiany w tych ważnych cechach. Podobnie, końcowa wielkość kryształów może również bezpośrednio wpływać na jakość produktu końcowego. W związku farmaceutycznym biodostępność i skuteczność są często związane z wielkością cząstek, przy czym mniejsze cząstki są często pożądane ze względu na ich lepszą rozpuszczalność i właściwości rozpuszczania.

Rozkład wielkości kryształów można optymalizować i kontrolować poprzez staranny dobór odpowiednich warunków krystalizacji i parametrów procesowych. Zrozumienie, w jaki sposób parametry procesowe wpływają na kluczowe przemiany, takie jak nukleacja, wzrost i rozpad, pozwala naukowcom opracowywać i wytwarzać kryształy, które będą miały pożądane cechy i będą wydajne w wprowadzaniu na rynek.

Podczas gdy metoda wybrany do krystalizacji produktu może się różnić w zależności od kilku czynników, istnieje sześć typowych etapów krystalizacji. Naukowcy wykorzystują krzywe rozpuszczalności do stworzenia ram do opracowania pożądanego procesu krystalizacji. Krzywe rozpuszczalności wykreślają temperaturę w funkcji rozpuszczalności w celu określenia współczynników procesu krystalizacji. Jednym z czynników jest wybór odpowiedniego rozpuszczalnika który zostanie użyty na etapie 1 procesu krystalizacji.

Ważny jest odpowiedni rozpuszczalnik ponieważ krystalizację zwykle osiąga się poprzez zmniejszenie rozpuszczalności produktu w nasyconym roztworze wyjściowym. Przy wyborze rozpuszczalnika należy wziąć pod uwagę:

• Rozpuszczalność: Ile substancji można rozpuścić?
• Bezpieczeństwo i wpływ na środowisko: Jak praktyczny jest rozpuszczalnik?
• Opłaty za utylizację: Jak usuwa się rozpuszczalnik?

Oprócz rozpuszczalnika temperatura jest również ważnym czynnikiem określającym, czy nastąpi krystalizacja. Istnieje określona temperatura w której maksymalną ilość produktu można rozpuścić w rozpuszczalniku. Po osiągnięciu tej temperatury roztwór jest nasycony i nierozpuszczalne zanieczyszczenia można odfiltrować z gorącego roztworu.

Krystalizacja zazwyczaj zachodzi poprzez zmniejszenie rozpuszczalności substancji w roztworze przez jedną lub kombinację tych czterech metod. Gdy rozpuszczalność zostanie zmniejszona, roztwór stanie się przesycony. Przesycenie jest siłą napędową zarodkowania i wzrostu kryształów. Jest to ważny etap krystalizacji ponieważ określa czynniki produktu kryształów takie jak rozkład wielkości i faza. Wybór metoda krystalizacji zależy od urządzeń dostępnych do krystalizacji, celów procesu krystalizacji oraz rozpuszczalności i stabilności rozpuszczanej substancji w wybranym rozpuszczalniku.

• Krystalizacja chłodząca: Po rozpuszczeniu w wysokiej temperaturze duża ilość substancji może zainicjować krystalizację, gdy roztwór ulega kontrolowanemu chłodzeniu.
• Dodanie antyrozpuszczalnika: Gdy antyrozpuszczalnik jest dodawany w kontrolowany sposób do roztworu, zmniejsza rozpuszczalność roztworu i zwiększa przesycenie wymagane do krystalizacji.
• Odparowanie: Gdy rozpuszczalność nie jest funkcją temperatury ani składu rozpuszczalnika, wymagana jest krystalizacja wyparna. Silnie rozpuszczalny roztwór jest podgrzewany do temperatury wrzenia, a rozpuszczalnik jest usuwany przez odparowanie. Prowadzi to do krystalizacji. Właściwości produktu końcowego są określane na podstawie szybkości parowania.
• Reaktywne (strącanie): Gdy produkt jest otrzymywany w wyniku reakcji chemicznej, takiej jak zobojętnienie kwasu/dno, denko, krystalizacja może nastąpić poprzez reakcję lub strącanie.

Ponieważ rozpuszczalność jest zmniejszona, osiągany jest punkt, w którym kryształy będą zarodkować, a następnie rosnąć. Punkt w którym dochodzi do zarodkowania kryształów nazywany jest granicą metastabilną. Przesycenie jest różnicą między rzeczywistym stężeniem a stężeniem rozpuszczalności w danej temperaturze. Gdy produkt jest skrystalizowany, tworzą się bardzo czyste kryształy produktu, a zanieczyszczenia pozostają w roztworze. Parametry procesu, takie jak włączenie strategii zaszczepiania, mogą być wykorzystane do kontrolowania przesycenia, poprawy spójności Partia i optymalizacji utworzonego produktu.

W zależności od rozpuszczalności wykonuje się jedną lub więcej metod krystalizacji (chłodzenie, antyrozpuszczalnik, krystalizacja wyparna lub reaktywna) w celu osiągnięcia wysokiej wydajności produktu. Aby zaprojektować wydajne procesy krystalizacji, potrzebna jest kontrola stopnia przesycenia i zrozumienie, przez jaki mechanizm cząstek przechodzą kryształy.

W przypadku większości procesów krystalizacji stałe, oczyszczone cząstki są pożądanym produktem. Kryształy należy oddzielić od roztworu macierzystego przez filtrację. W celu uzyskania produktu wymagania dotyczące wydajnego procesu filtracji są następujące:

• Zawiesina kryształów do filtrowania
• Pułapka próżniowa lub ciśnienie stosowane jako siła napędowa
• Urządzenia filtracyjne, takie jak bibuła filtracyjna, porowata płyta i czysta kolba

Na koniec oczyszczony produkt krystaliczny jest suszony za pomocą metoda atmosferycznego lub próżniowego. Zastosowanie metoda zależy od czynników takich jak rodzaj rozpuszczalnika oraz stabilność termiczna i mechaniczna składnik czynny leku.

Wielkość i liczba cząstek, a także skład chemiczny są ważne dla skutecznego charakteryzowania dla pomyślnego rozwoju, transferu i eksploatacji procesów w wielu gałęziach przemysłu.

W laboratoriach kontroli jakości używa się tradycyjnych analizatorów wielkości cząstek offline do pomiaru własności cząstek z użyciem dokładność; Należy jednak zachować ostrożność, aby przygotować próbkę, aby umożliwić spójny pomiar. Opóźnienie czasowe i możliwość zmiany cząstek pomiędzy pobraniem próbki a analizą sprawiają że tradycyjne podejście do analizy wielkości cząstek jest trudne pod względem optymalizacji i ulepszania procesów.

Przyrządy do pomiaru w procesie umożliwiają śledzenie, w jaki sposób rozmiar, liczba i skład cząstek zmieniają się bezpośrednio w procesie w czasie rzeczywistym. Rozumiejąc, w jaki sposób cząstki zachowują się od początku do końca procesu i porównując zmiany cząstek z parametrami procesu, naukowcy mogą dogłębnie zrozumieć układy cząstek. Pozwala to na tworzenie cząstek dopasowanych do zastosowania optymalizację i monitorowanie procesów za pomocą metod opartych na dowodach oraz rozwiązywanie problemów podczas produkcji.

Pomiar cząstek w procesie stanowi uzupełnienie tradycyjnej analizy wielkości cząstek dostarczając dodatkowych informacji o naturalnym zachowaniu się cząstek w procesie. Jeśli laboratorium kontroli jakości zgłosi odchylenie od specyfikacji, pomiar cząstek w procesie może zostać wykorzystany do przeprowadzenia analizy przyczyn źródłowych. Podobnie, pomiar cząstek w procesie może przewidzieć, kiedy proces wyjdzie poza specyfikację i może pomóc określić, kiedy próbka powinna zostać pobrana z procesu do analizy offline i weryfikacja jakości. Łącząc pomiar cząstek w procesie w celu zrozumienia, optymalizacji i rozwiązywania problemów z tradycyjną analizą wielkości cząstek w celu kontroli jakości, naukowcy mogą opracować procesy cząstek o wyższej jakości w krótszym czasie przy niższych kosztach całkowitych.

W tym przykładzie szybkość chłodzenia pod koniec Partia indukuje nukleację wtórną, powodującą powstawanie wielu drobnych cząstek przy użyciu analizatorów wielkości cząstek. Wzrost szybkości chłodzenia generuje szybsze przesycenie , które jest zużywane przez nukleację, a nie wzrost. Staranna kontrola szybkości chłodzenia ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia żądanego rozkładu wielkości kryształów.

Rozkład wielkości kryształów lodu odgrywa istotną rolę w smaku i konsystencji lodów, przy czym kryształy mniejsze niż 50 μm są lepsze niż kryształy większe niż 100 μm. W przypadku agrochemikaliów ważne jest, aby cząstki były wystarczająco małe, aby można je było rozpylać bez blokowania dysz, a jednocześnie wystarczająco duże, aby nie dryf na sąsiednie pola.

Chociaż często wyzwaniem jest kontrolowanie rozkładu wielkości kryształów w różnych skalach, istnieje możliwość zrozumienia procesów krystalizacji w celu zapewnienia optymalnego rozkładu wielkości, wydajności i kształtu, który zapewni ekonomiczny proces o najwyższej możliwej jakości.

Nakładając warunki procesu na analizę cząstek in situ, naukowcy mogą łatwo zrozumieć, w jaki sposób parametry procesu wpływają na stężenie, rozmiar, kształt i strukturę, aby podejmować lepsze decyzje, eliminować ryzyko związane z procesem i szybciej rozwiązywać problemy.

Parametry procesu, takie jak temperatura, mieszanie i szybkość dozowania, mają bezpośredni wpływ na jakość produktu i procesu układów cząstek.EasyMax - EasyMax, OptiMax, RC1 i RX-10 zapewniają precyzyjną kontrolę i rejestrowanie warunków procesu dla prawdziwej inżynierii cząstek.

• Wszystkie dane procesu są rejestrowane niezależnie od tego czy zaprogramujesz wstępnie zaprogramowane etapy receptury takie jak temperatura lub tempo dozowania, lub dokonasz regulacji w trakcie procesu
• Informacje z narzędzi PAT (process analytical technology) takich jak ReactIR,ReactRaman, EasyViewer i/lub ParticleTrack można nakładać na trendy parametrów procesu w celu szybkiego i łatwego zrozumienia mechanizmów cząstek
• Precyzyjna kontrola pozwala chemikom i inżynierom bez obaw pozostawiać procesy bez nadzoru.

Wielkość, kształt i stężenie cząstek są krytycznymi informacjami na każdym etapie i skali procesu krystalizacji, a zatem stanowią krytyczne atrybuty jakościowe (CQA). Analizatory wielkości cząstek szybko wizualizują i kwantyfikują cząstki oraz krytyczne mechanizmy cząstek w celu pomyślnego opracowania procesu krystalizacji.

• Właściwości cząstek i mechanizmy cząstek są rejestrowane w celu przeglądu i analizy przez cały czas, nawet jeśli naukowcy nie mogą być w laboratorium.
• Interoperacyjność między automatycznymi reaktorami a urządzeniami ParticleTrack i EasyViewer umożliwia naukowcom tworzenie pętli sterowania ze sprzężeniem zwrotnym dla chłodzenia kontrolowanego rozmiaru lub liczby cząstek lub ustawianie szybkości dozowania antyrozpuszczalników w celu zminimalizowania niepożądanych populacji cząstek, takich jak nadmierne drobne cząstki.
• Intuicyjny kreator eksperymentów Start pozwala szybko zgromadzić wysokiej jakości dane dotyczące cząstek.

Stężenie roztworu, przesycenie i postać krystaliczna (polimorfizm) są często powiązane i w dużej mierze decydują o powodzeniu rozwoju procesu krystalizacji.

Systemy ReactIR i ReactRaman systematycznie analizują skład roztworów i cząstek w celu osiągnięcia żądanego punktu końcowego procesu za każdym razem.

• Skład roztworu i konfiguracja komórek elementarnych cząstek są systematycznie analizowane, rejestrowane i wizualizowane w czasie rzeczywistym.
• Połączenie narzędzi PAT do spektroskopii (PAT), takich jak ReactIR i ReactRaman, z automatycznymi reaktorami umożliwia naukowcom uczynienie przesycenia parametrem kontrolnym; Procesy krystalizacji przebiegają w warunkach stałego przesycenia w celu uzyskania bardziej jednolitego rozkładu wielkości cząstek.
• Zintegrowane funkcje analityki One Click Analytics umożliwiają automatyczne wyszukiwanie oraz wyświetlanie istotnych informacji chemicznych i strukturalnych co umożliwia szybkie podejmowanie decyzji w oparciu o dane.

Kontrola krystalizacji ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia ważnych atrybutów jakościowych, a istnieje znaczna liczba oddziałujących czynników, które wpływają na krystaliczność, wielkość kryształów, rozkład wielkości cząstek, polimorfizm i inne. Modelowanie Dynochem pomaga rozwikłać nauki stojące za krystalizacją i umożliwia opracowanie zrozumiałej i praktycznej przestrzeni projektowania procesów krystalizacji. Dynochem wykorzystuje dane z pomiarów analitycznych in situ do modelowania profili rozpuszczalności/przesycenia jako czynnika kluczowych zmiennych, w tym temperatury, ładowania nasion i szybkości chłodzenia. Zmienne związane z metodami stosowanymi do indukcji krystalizacji, w tym destylacją i dodatkiem antyrozpuszczalnika, są szybko modelowane w celu określenia na przykład wpływu profili chłodzenia na kompromis między czystością produktu a wydajnością. Jeśli chodzi o zwiększanie skali krystalizacji (lub zmniejszanie w celu rozwiązywania problemów), Dynochem służy do zrozumienia i optymalizacji zmiennych fizykochemicznych, w tym mieszania, szybkości mieszania i wymiany ciepła oraz ich wpływu na krystalizację. Modelowanie Dynochem szybko identyfikuje odpowiednie warunki procesowe aby zapewnić dobrą kontrolę krystalizacji i powtarzalność w różnych skalach.