Krystalizacja i strącanie

Krystalizacja jest procesem organizowania atomów lub cząsteczek w dobrze określoną, sztywną sieć krystaliczną w celu zminimalizowania ich stanu energetycznego. Najmniejszą jednostką sieci krystalicznej jest komórka elementarna, która może przyjmować atomy lub cząsteczki i tworzyć kryształ makroskopowy. Podczas krystalizacji atomy i cząsteczki wiążą się ze sobą pod dobrze zdefiniowanymi kątami, tworząc charakterystyczny kształt kryształu o gładkich powierzchniach i ściankach. Chociaż krystalizacja może występować w przyrodzie, ma również szerokie zastosowanie przemysłowe jako etap separacji i oczyszczania w przemyśle farmaceutycznym i chemicznym.

Dobór warunków roboczych podczas procesu krystalizacji ma bezpośredni wpływ na ważne cechy produktu, takie jak wielkość, kształt i czystość kryształów. Zrozumienie procesów krystalizacji i wybranie odpowiednich parametrów procesowych pozwala w powtarzalny sposób wytwarzać kryształy o prawidłowych wymiarach, kształcie i czystości oraz ograniczyć do minimum problemy na dalszych etapach, takie jak długie czasy filtracji czy niewystarczające osuszanie.

Krystalizacja ma związek z każdym aspektem naszego życia, od żywności, którą spożywamy, i leków, które zażywamy, po paliwa wykorzystywane przez nasze społeczności. Większość produktów farmaceutycznych i agrochemicznych przechodzi przez wiele etapów krystalizacji podczas ich opracowywania i produkcji. Ważne składniki żywności, takie jak laktoza i lizyna, są produkowane z zastosowaniem procesu krystalizacji, a niepożądana krystalizacja hydratów gazu w rurociągach podmorskich jest poważnym problemem dotyczącym bezpieczeństwa dla branży petrochemicznej.

Krystalizacja
Krystalizacja jest procesem, w którym z innej fazy, zazwyczaj ciekłego roztworu lub roztopionego materiału, powstają stałe kryształy.

Kryształ
Kryształ jest cząstką stałą, w której składowe cząsteczki, atomy lub jony są uporządkowane w stały, sztywny, powtarzalny trójwymiarowy wzorzec lub sieć.

Strącanie
Strącanie to inne określenie krystalizacji, ale najczęściej używa się go wtedy, gdy krystalizacja następuje bardzo szybko w wyniku reakcji chemicznej.

Rozpuszczalność
Rozpuszczalność jest miarą ilości substancji, jaka może być rozpuszczona w danym rozpuszczalniku w określonej temperaturze.

Roztwór nasycony
Istnieje pewna maksymalna ilość substancji, jaką w danej temperaturze można rozpuścić w rozpuszczalniku. Roztwór zawierający maksymalną ilość rozpuszczonej w ten sposób substancji nazywamy nasyconym. Ilość substancji możliwej do rozpuszczenia w danej temperaturze to rozpuszczalność.

Przesycenie
Przesycenie jest różnicą między rzeczywistym stężeniem rozpuszczonej substancji a stężeniem równowagi w określonej temperaturze.

Do krystalizacji dochodzi wtedy, gdy rozpuszczalność substancji w roztworze zostanie w jakiś sposób zmniejszona. Typowe metody zmniejszania rozpuszczalności to:

a. Chłodzenie

b. Dodanie antyrozpuszczalnika

c. Odparowanie

d. Reakcja (strącanie)

Wybór metody krystalizacji zależy od urządzeń dostępnych do krystalizacji, celów procesu krystalizacji oraz rozpuszczalności i stabilności rozpuszczanej substancji w wybranym rozpuszczalniku.

Krystalizacja następuje w szeregu współzależnych mechanizmów, na które wpływa dobór parametrów procesowych:

• Nukleacja
• Wzrost
• Wydzielanie drugiej fazy ciekłej
• Aglomeracja
• Rozpad
• Chemiczne mechanizmy polimorfizmu

Te mechanizmy, które są często niewidoczne dla naukowców, odgrywają dominującą rolę w określaniu wyników procesu krystalizacji.

1. Wybierz odpowiedni rozpuszczalnik. Typowe zagadnienia to: ile substancji można rozpuścić (rozpuszczalność) i na ile praktyczny w obsłudze jest rozpuszczalnik (bezpieczeństwo)
2. Rozpuść produkt w rozpuszczalniku przez podwyższanie temperatury, aż zniknie ostatnia cząsteczka produktu. W tym momencie nierozpuszczalne zanieczyszczenia można odfiltrować z gorącego roztworu
3. Zmniejsz rozpuszczalność poprzez schłodzenie, dodanie antyrozpuszczalnika, odparowanie lub reakcję. Roztwór stanie się przesycony.
4. Skrystalizuj produkt. Jako że rozpuszczalność została zmniejszona, osiągany jest punkt, w którym następuje nukleacja, a następnie wzrost kryształów. Powinny powstać bardzo czyste kryształy produktu, a zanieczyszczenia powinny pozostać w roztworze.
5. Zaczekaj, aż układ osiągnie równowagę po schłodzeniu (lub zatrzyma się krystalizacja inną metodą).
6. Odfiltruj i wysusz oczyszczony produkt.

Poniżej prezentujemy niektóre publikacje poświęcone krystalizacji:

Nowatorskie badanie nukleacji kryształów w roztworach
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, tomy 3–4, 1968.

Znakomite badanie procesu wzrostu kryształów w roztworze
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, tom 65, wydanie 1, lipiec 1984.

Doskonały opis przyczyn wydzielania drugiej fazy ciekłej zamiast krystalizacji w układach substancja rozpuszczana-rozpuszczalnik
Kiesow i in., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, tom 310, wydanie 18, 2008.

Szczegółowe badanie przyczyn występowania aglomeracji podczas krystalizacji
Brunsteiner i in., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), str. 3–16.

Analiza mechanizmów rozpadu podczas krystalizacji
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, tom 8, wydanie 8, 1973, str. 931–946.

Znakomity opis projektowania wydajnych procesów krystalizacji w branży cennych substancji chemicznych
Paul i in., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, tom 150, wydanie 2, 2005.

Techniki zapewniające krystalizowanie prawidłowych struktur polimorficznych za każdym razem
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009, 11, str. 949–964.

Chociaż kryształy mają wiele ważnych cech, rozkład wielkości kryształów ma prawdopodobnie największy wpływ na jakość i skuteczność produktu końcowego (oraz na proces potrzebny do uzyskania go). Wielkość i kształt kryształów mają bezpośredni wpływ na kluczowe etapy za krystalizatorem, a wydajność filtracji i suszenia są szczególnie podatne na zmiany w tych ważnych cechach. Analogicznie, końcowa wielkość kryształów może również bezpośrednio wpływać na jakość produktu końcowego. W przypadku środków farmaceutycznych, biodostępność i skuteczność często mają związek z wielkością cząstek; zwykle pożądane są mniejsze cząsteczki ze względu na lepszą charakterystykę rozpuszczalności i rozpadu.

Rozkład wielkości kryształów można optymalizować i kontrolować poprzez staranny dobór odpowiednich warunków krystalizacji i parametrów procesowych. Zrozumienie wpływu parametrów procesowych na główne przemiany, takie jak nukleacja, wzrost i rozpad, pozwala naukowcom opracowywać i wytwarzać kryształy o żądanych cechach umożliwiających wprowadzenie ich na rynek.

W tym przykładzie szybkość chłodzenia pod koniec partii wzbudza nukleację wtórną powodującą powstawanie wielu drobnych cząsteczek, co można obserwować za pomocą analizatorów wielkości cząstek.

Zwiększenie szybkości chłodzenia powoduje szybsze przesycenie – które wzmaga jednak nukleację, a nie wzrost. Staranna kontrola szybkości chłodzenia jest bardzo ważna dla osiągnięcia żądanego rozkładu wielkości kryształów.

Rozkład wielkości kryształów lodu w istotny sposób wpływa na smak i konsystencję lodów; kryształki mniejsze niż 50 μm są lepsze niż kryształki o wielkości przekraczającej 100 μm. W przypadku produktów agrochemicznych cząsteczki powinny być na tyle małe, aby oprysk nie powodował zatykania dysz, oraz na tyle duże, aby nie były znoszone na sąsiednie pola.

Często trudno jest kontrolować rozkład wielkości kryształów w różnych skalach, ale jest możliwość zrozumienia procesów krystalizacji pozwalających uzyskać optymalny rozkład wielkości i kształtów, co zapewni efektywny kosztowo proces oraz najwyższą możliwą jakość.

Stanowisko do badań krystalizacji umożliwia naukowcom uzyskanie maksymalnej ilości informacji na podstawie jednego eksperymentu, który odbywa się w środowisku scentralizowanego pakietu oprogramowania. Technologia analizy procesów (PAT) dostarcza danych analitycznych:

• Automatyczne reaktory EasyMax i OptiMax oraz kalorymetry reakcyjne RC1 i RX-10 umożliwiają stałą kontrolę i rejestrację parametrów procesu, w tym zapis entalpii krystalizacji, co pozwala badaczom precyzyjnie zidentyfikować krytyczne parametry procesu (CPP).
  
  
• EasyViewer: wyposażone w sondę narzędzie do obrazowania z funkcjami analizy obrazu, które umożliwia rejestrowanie obrazów o wysokiej rozdzielczości oraz obliczanie rozkładów wielkości kryształów, cząstek i kropelek na podstawie bezpośredniej obserwacji procesu.
  
  
• ParticleTrack: statystyka wskazuje, że wysoce niezawodna metoda identyfikacji (fingerprinting) mechanizmów cząsteczkowych na podstawie rozmiaru i liczby cząstek pozwala przyspieszyć przenoszenie procesów z laboratorium do produkcji przemysłowej zgodnej ze wszystkimi wymogami ATEX.
  
  
• ReactRaman:  spektroskopia ramanowska in-situ dostarcza informacji o cząstkach i strukturach, na podstawie których badacze mogą zrozumieć złożony świat polimorfizmu i zawsze wybierać takie parametry procesów, które pozwolą uzyskać żądaną postać krystaliczną.
  
  
• ReactIR: spektroskopia FTIR w czasie rzeczywistym dostarcza kluczowych informacji, które pozwalają uzyskać powtarzalny przebieg procesów krystalizacji do żądanego punktu końcowego – to dane o poziomach stężenia i przesycenia, szerokości strefy metastabilnej, kinetyce obniżania stężenia poniżej granicy przesycenia oraz punkcie końcowym krystalizacji.
  
  
• Oprogramowanie iC: umożliwia współdziałanie wszystkich narzędzi PAT, co pozwala na komunikację między sondami i reaktorami oraz traktowanie wszystkich danych analitycznych (rozmiar, forma, przesycenie itp.) jako parametrów kontroli procesu.

W przypadku układów cząstek takie parametry procesów jak temperatura, mieszanie lub prędkość dozowania mają bezpośredni wpływ na jakość produktu i procesu. Urządzenia EasyMax, OptiMax, RC1 oraz RX-10 umożliwiają rzeczywiste operowanie na poziomie cząstek, zapewniając precyzyjną kontrolę i możliwość rejestrowania warunków procesu.

• Badacze mogą wstępnie programować kolejne etapy, w tym wartości temperatury i tempo dozowania, lub wprowadzać poprawki w trakcie procesu – bez względu na podejście wszystkie dane zostaną zarejestrowane.
  
  
• Możliwość nałożenia danych z narzędzi PAT, takich jak ReactIR, ReactRaman, EasyViewer lub ParticleTrack, na trendy parametrów pozwala szybko i łatwo zrozumieć zjawiska zachodzące na poziomie cząstek.
  
  
• Precyzyjna kontrola pozwala chemikom i inżynierom bez obaw pozostawiać procesy bez nadzoru.

Bez względu na etap i skalę procesu krystalizacji rozmiar, kształt i zagęszczenie cząstek są informacjami o kluczowym znaczeniu, i dlatego określa się je mianem kluczowych atrybutów jakości. Analizatory wielkości cząstek umożliwiają tworzenie udanych procesów, pozwalając szybko zwizualizować cząstki oraz najważniejsze rządzące nimi mechanizmy i dokonać ich ilościowej oceny.

• Funkcje rejestracji właściwości cząstek oraz mechanizmów ich działania uwalniają badaczy od konieczności stałego przebywania w laboratorium, pozwalając powrócić do analizy w późniejszym czasie.
  
  
• Interoperacyjność automatycznych reaktorów oraz urządzeń ParticleTrack i EasyViewer pozwala badaczom ustanawiać pętle sterowania ze sprzężeniem zwrotnym, które umożliwiają kontrolowanie chłodzenia i dozowania antyrozpuszczalników w zależności od rozmiaru lub liczby cząstek, by w ten sposób ograniczać powstawanie niepożądanych populacji cząstek, w tym nadmiernej ilości drobnych cząstek.
  
  
• Intuicyjny kreator rozpoczęcia eksperymentu pozwala szybko zgromadzić wysokiej jakości dane dotyczące cząstek.

Stężenie roztworu, przesycenie i postać kryształów (polimorfizm) to parametry, które często bywają wzajemnie powiązane i w dużym stopniu decydują o powodzeniu projektowania procesu krystalizacji. Urządzenia ReactIR i ReactRaman umożliwiają systematyczną analizę roztworu i populacji cząstek, ułatwiając powtarzalne osiąganie pożądanego punktu końcowego procesu.

• Pozwalają one w czasie rzeczywistym analizować, rejestrować i wizualizować skład roztworów oraz konfigurację komórek elementarnych cząstek.
  
  
• Połączenie narzędzi PAT do spektroskopii, takich jak urządzenia ReactIR i ReactRaman, z automatycznymi reaktorami umożliwia badaczom wykorzystanie przesycenia w roli parametru kontrolnego – prowadzenie procesów krystalizacji w warunkach stałego przesycenia roztworu umożliwia z kolei uzyskanie bardziej jednolitego rozkładu wielkości cząstek.
  
  
• Zintegrowane funkcje analityki One Click Analytics umożliwiają automatyczne wyszukiwanie istotnych informacji na temat chemii i struktury reakcji, które następnie są wyświetlane w łatwej do zrozumienia postaci, pozwalając szybko podejmować decyzje w oparciu o dane.

Projektowanie procesu krystalizacji, który zapewni czyste kryształy o optymalnej wydajności i wielkości, wymaga uwzględnienia wielu ważnych elementów:

• Wybierz odpowiedni rozpuszczalnik
• Zbadaj stabilność i obecność niepożądanych struktur polimorficznych
• Określ kinetykę wzrostu i nukleacji
• Określ strategię zaszczepiania
• Zoptymalizuj profile chłodzenia i antyrozpuszczalników
• Poznaj wpływ mieszania i skali