Kenetik af kemisk reaktion

Kemisk syntese beskriver den fysisk-kemiske transformation, der opstår, når to eller flere enklere molekyler kombineres på en kontrolleret måde for at producere et mere komplekst kemisk produkt. Ofte er kemisk syntese langt mere kompleks end A+B = C, og der kan forekomme blandinger indeholdende produkt(er) og biprodukter.

Kemisk syntese anvendes i udviklingen af alle kommercielt vigtige produkter inden for farmaceutiske, polymer-, fin- og bulkkemiske industrier. Succesen med en kemisk syntese, der defineres som at producere målmolekylet med den korrekte økonomi og kvalitet, er relateret til en effektiv brug af reaktanter og reagens via en grundig forståelse og kontrol af reaktionsvariabler.

Moderne kemisk syntese er ansvarlig for alle de fremstillede organiske og uorganisk baserede produkter, der er udviklet til gavn for civilisationen. Moderne kemisk syntese kræver, at processerne er velforståede, velkontrollerede og giver resultater, der opfylder økonomiske, kvalitets- og sikkerhedsmæssige mål, samtidig med at miljøpåvirkningen minimeres.

Moderne kemisk syntese anvender sofistikeret hardware og software for at sikre, at de grundlæggende mål om kvalitet, sikkerhed og udbytte opfyldes. Disse værktøjer strækker sig fra kemisk udvikling, hvor en forståelse af reaktionskinetik, termodynamik og effekten af reaktionsvariabler er fuldt karakteriseret, til fremstilling, hvor kvalitetskontrol og processtabilitet er nøglen til økonomisk succes.

Det kemiske synteselaboratorium har gennemgået betydelige ændringer i de seneste år. De klassiske analoge værktøjer til kemisk syntese, såsom rundbundede kolber, varmekapper, kølebade, omrøringsanordninger bliver hurtigt erstattet af præcis, digitalt styret synteseteknologi såsom automatiserede laboratoriereaktorer, der resulterer i langt mere reproducerbar reaktionskontrol.

Den måde, hvorpå kemi udføres, ændrer sig også. Klassiske kemiske batchreaktioner erstattes af kontinuerlige flowreaktioner, der giver bedre udbytte, højere kvalitet og sikrere reaktioner. Til støtte for disse nye tilgange til udførelse af kemisk syntese er analyseudstyret i det kemiske synteselaboratorium også ændret. Offline, manuelle, vådkemiske og kromatografimetoder er hurtigt ved at give plads til online eller inline realtidsanalyse. Denne retning med at bevæge sig væk fra enkeltpunkts, offline-måling til datarig realtidsanalyse understøtter en af de vigtigste tendenser inden for moderne kemisk syntese – Quality by Design (QbD). 

Moderne kemisk syntese i både laboratorium og produktion kræver avancerede teknologier, der opfylder de nye krav til kvalitet, sikkerhed og produktivitet. EasyMaxkemisk syntesereaktor, der ofte er udstyret med kalorimetrisk kapacitet, bruges i farmaceutiske og kemiske udviklingslaboratorier til at optimere reaktionsvariabler, til hurtigere opskalering, til måling af reaktionstermodynamik og til at sikre processikkerhed. Den automatiserede laboratoriereaktor er en overlegen teknologi til at understøtte Design of Experiment (DoE) applikationer og andre metoder, der matematisk relaterer eksperimentelle parametre og ydeevne.

Når partikelstørrelse, form og fordeling er afgørende, bruges EasyViewer og ParticleTrack partikelstørrelsesanalysatorer ofte sammen med EasyMax. Når offline-test er påkrævet,  fjerner EasySampler automatisk en reaktionsprøve på forud valgte tidspunkter og slukker/fortynder den under reaktionsbetingelser til HPLC eller andre analyser.  EasySampler fungerer uden opsyn 24/7 og afbryder ikke reaktionen eller påvirker reaktionsbetingelserne.   Målinger bruges til at bestemme reaktionskinetik, overordnet reaktionsforløb og til at understøtte foreslåede reaktionsmekanismer.Disse  spektroskopiske teknologier giver en kritisk analytisk datastrøm i både batch- og kontinuerlige flowapplikationer. 

• Kvaliteten af reaktanter, reagenser og katalysatorer – Kvaliteten af udgangsmaterialer og stabile kilder/leverandører af disse materialer er nøglen til vellykkede, reproducerbare syntesereaktioner og processer.
  
  
• Reaktionsbetingelser – Da kemiske syntesereaktioner er følsomme over for parametre som reaktionstemperatur, tryk, omrøringshastighed og doseringshastighed, er præcis og nøjagtig kontrol af disse variabler afgørende for et vellykket resultat. EasyMax giver automatiseret parameterkontrol, nøjagtighed og præcision af reaktionsvariabler.
  
  
• Reaktionsudstyr – I den farmaceutiske industri udføres de fleste kemiske synteser i batch-tilstand, men kontinuerlige flowprocesser bliver stadig hyppigere. Den kemiske bulkindustri har brugt kontinuerlige flowprocesser i årevis. ReactIR in-situ analyse understøtter både batch- og kontinuerlige flowsynteser. Den fysiske konfiguration af EasyMax-reaktorer er en forbedring i forhold til den klassiske rundbundede kolbe på grund af overfladeareal og omrøringseffektivitet
  
  
• Reaktionskinetik – En grundig forståelse af reaktionshastigheder er afgørende for at sikre optimeret produktudbytte og minimale biprodukter. Gennem datarige eksperimenter forenkler og fremskynder in-situ-analyser via ReactIR og ReactRaman målingen af kinetiske faktorer i syntesereaktioner, samt understøtter foreslåede reaktionsmekanismer.  Når off-line analyse er at foretrække, fjerner EasySampler automatisk en prøve fra reaktionsblandingen på forud valgte tidspunkter og slukker/fortynder den til HPLC eller andre analyser. EasySampler fjerner prøven uden at afbryde syntesen eller forstyrre reaktionsforholdene. 
  
  
• Produktisolering/renhed – Selvom avancerede separationsteknikker er en grundpille for produktisolering og renhed, er det vigtigt med en grundig forståelse af effekten af reaktionsvariabler for at reducere tilstedeværelsen af urenheder, der kan være svære at adskille for produktet. Ved at optimere reaktionsvariabler hjælper ReactIR med EasyMax med at reducere urenheder. Lige så vigtigt er en grundig forståelse og kontrol af krystallisering via ParticleTrack og EasyViewer-teknologi afgørende for at sikre renhed og nem isolering af ønskede produkter.
  
  
• Sikkerhed – Kommercielt vigtig kemisk syntese kræver laboratorie-til-anlæg-protokoller, der giver både optimeret udbytte, acceptable urenhedsprofiler og sikker drift. ReactIR fremmer reaktionsopskalering ved at belyse virkningerne af reaktionsvariabler på den samlede kemiske synteseydelse. Kalorimetri sikrer sikre reaktioner fra screening over opskalering til proces ved at måle reaktionsvarme. ReactIR minimerer eksponering af forskere og teknikere for giftige kemikalier og potentielt farlige reaktioner ved at eliminere prøvetagning til offline-analyse. Når offline-analyse er påkrævet, leverer EasySampler automatiseret, in-situ prøvetagning og fortynding af prøver til HPLC, hvilket eliminerer arbejdstagernes eksponering.

• Kemiske reaktorer - til præcis, automatiseret kontrol af reaktionsparametre
  
  
• ReactIR - og ReactRaman-spektrometre – realtidssporing og profilering af vigtige reaktionsarter som en funktion af reaktionstiden for at hjælpe kinetik og mekanistiske undersøgelser
  
  
• EasySampler – automatiseret prøveudtagning af reaktioner, når offline-analyse er påkrævet
  
  
• Partikelstørrelsesanalysatorer – in situ-overvågning og måling af krystaller, partikler og krystallisationsprocesser

Individuelt eller som en integreret kemisk arbejdsstation giver kritisk støtte til bedre syntesereaktioner.

Arbejdsstationer til procesudvikling og opskalering giver termodynamiske data i realtid, mulighed for at undersøge virkningen af skiftende forhold på varme- og masseoverførsel og understøtter undersøgelser relateret til koncentrationer, temperatur eller kinetik. Reaktionskalorimetre giver forskere mulighed for at måle varme genereret af en reaktion og kontrollere reaktionen baseret på varmeydelse. Styringen af de relevante parametre inklusive tilføjelser kan automatiseres og forprogrammeres, så eksperimenter kan udføres sikkert, mens alle reaktionsparametre registreres, 24 timer i døgnet. De enkelte trin i polymerisationsreaktionsprocessen sammen med de eksperimentelle data registreres løbende og opbevares sikkert, hvilket gør dem tilgængelige for evaluering og fortolkning. På grund af den sikre, meget nøjagtige og præcise måling og kontrol reduceres antallet af nødvendige eksperimenter – hvilket gør opskalering effektiv.

EasySampler giver repræsentative prøver over hele reaktionen. Nøjagtige, reproducerbare og repræsentative prøver giver HPLC-resultater af høj kvalitet. Dette gør det nemt at studere reaktionskinetik og udvikle urenhedsprofiler, selv fra heterogene blandinger, luft- og fugtfølsomme reaktioner og reaktioner under tryksatte og toksiske forhold. På brugerdefinerede tidspunkter registrerer EasySampler automatisk reaktionsprøver, slukker prøver med det samme og ved reaktionsbetingelser og fortynder til sidst prøven til en brugerspecificeret koncentration. 

Det infrarøde spektrometer til realtidsovervågning af kemiske reaktioner direkte i reaktionsbeholderen eller flowreaktoren. Få dybdegående information om reaktionskinetik, mekanisme og veje.

• Udvikle trendprofiler i realtid for nøglereaktionsarter: reaktanter, mellemprodukter, produkter, biprodukter
  
  
• Få datarig information til traditionel kinetisk analyse eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
  
  
• Overvåg reaktioner, hvor det er vanskeligt, umuligt eller uønsket at fjerne en prøve til offline-analyse – lav temperatur, forhøjet temperatur/tryk, tyktflydende, toksiske reagenser, meget energiske reaktioner, luft-/fugtfølsomme, forbigående mellemprodukter
  
  
• Undersøg nøglestadier af en reaktion eller proces såsom reaktionsstart, induktionsperiode, akkumulering, konvertering, slutpunkt. Registrer reaktionsstopning eller forstyrrelse.

Med DirectInject-LC™ kan HPLC nu bruges til næsten realtidsreaktion, proces og krystallisationsforståelse . Fuldautomatisk hurtig reaktionsprøvetagning og injektion omdanner HPLC til en kraftfuld ny procesanalytisk teknologi (PAT) til online reaktionsovervågning.

• Indsaml løbende repræsentative prøver i batch eller flow, hvilket muliggør realtidsanalyse af kompleks, flerfaset og udfordrende kemi.

• Håndfri og reproducerbar reaktionsprøvetagning, forberedelse og øjeblikkelig injektion på HPLC eliminerer prøveældning og giver data i realtid.

• Analysér data med verdens førende iC Software Suite, der er specielt designet til reaktionsanalyse og modellering, for at muliggøre accelereret proces- og produktudvikling.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "En simpel nikkelkatalysator muliggør bred E-selektiv alkyn-semihydrogenering," Chem. Euro J.

Forfatterne bruger nikkelkatalysator [NiI₂] og 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf)] til at udføre E-selektive alkynsemihydrogeneringer på en række substrater med en række forskellige aryl- og alkylsubstitutionsmønstre. De viser, at denne kommercielt tilgængelige nikkelkatalysator muliggør E-selektiv alkyn-semihydrogenering af en bred vifte af substituerede alkyner.

 ReactIR-målinger udført under 30 bar H₂ gav kinetiske data og støtte til den foreslåede mekanisme. I første omgang sker Z-selektiv alkynsemihydrogenering, når reaktionskarret opvarmes. Dannelse af E-stilbene observeres, når temperaturen når 80 ° C efter 90 minutter, og efter flere timer er E-stilben hovedproduktet. ReactIR-dataene tyder på, at der opstår to forskellige mekanismer. Den første mekanisme fører til den Z-selektive alkyn-semihydrogenering; den anden er en Z til E isomeriseringsmekanisme, der er forbundet med Ni-hydridmellemprodukter. 

Wen Tian, Rongrong Hu og Ben Zhong Tang, "One-Pot multikomponent tandemreaktioner og polymerisationer til trinøkonomisk syntese af strukturkontrollerede pyrimidinderivater og poly(pyrimidin)'er", Makromolekyler 2018, 51, 9749-9757.

Forskerne rapporterer udviklingen af one-pot multikomponent tandempolymerisationsreaktioner (MCTP), der muliggør syntese af konjugerede poly(pyrimidin) med specifikke egenskaber. De viser, at polymerisationerne udføres ved hjælp af en diyn, guanidin HCl, DMSO og O₂ i nærvær af CuCl, Cs₂CO₃ og N, N, N', N'-tetramethylethylendiamin.

In situ FTIR-eksperimenter gav data til bestemmelse af reaktionskinetik og MCPT-reaktionstidsoptimeringsparametre. ReactIR sporer nøglearter i MCTP af P1 (under luft) og P2 (under nitrogen) som funktion af tid. I førstnævnte øges båndet ved 1662 cm-1 på grund af dannelsen af carbonylgruppe; I sidstnævnte bånd ved 1662 cm-2 falder, da en carbonylfunktionalitet ikke er til stede.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean og Archana Kumar, "Kvantificering af en ketoneolisering og en vinylsulfonatstereoisomerdannelse ved hjælp af inline IR-spektroskopi og modellering", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

Forfatterne rapporterer at bruge ReactIR til at studere dannelsen af et vigtigt vinylsulfonatmellemprodukt i en API, som har en acyklisk tetrasubstitueret olefin med alt kulstof. Via univariat og multivariat modellering muliggjorde in situ ReactIR-dataene realtidsovervågning af forbruget og kvantitativ omdannelse af ketonen, dannelsen af metalenolater samt kvantificering af en mindre stereoisomer i en produktblanding af tetrasubstituerede vinylsulfonatstereoisomerer. Modellerne blev valideret ved hjælp af IR-data indsamlet over en række eksperimentelle forhold

For at optimere de kvantitative resultater blev ReactIR-sonden brugt i kombination med en EasyMax automatiseret laboratoriereaktor for at sikre præcis kontrol over parametre som temperatur, omrøringshastighed og reaktionstid.