Lithiation og organolithium-reaktioner

Lithiation refererer til den proces, hvorved et lithiumatom erstatter et hydrogenatom i et organisk molekyle. Det resulterende molekyle beskrives som en organolithiumforbindelse. C-Li-bindingen er stærkt polariseret, kulstofatomet er elektronrigt, og derfor er organolithiumforbindelser stærkt basiske og nukleofile. Som følge heraf er lithiationer og organolithium-reaktioner blandt de vigtigste i organisk syntese og er nyttige i syntesen af komplekse molekyler (f.eks. opbygning af CC-bindinger).

Organolithium-reagenser bruges til lithium-halogen-udveksling, ortho-metallering og til fremstilling af andre nukleofile organometalliske stoffer, såsom borreagenser. Organolithium-reagenser fremstilles i sig selv for eksempel ved halogen-metal-udveksling, lithiering af organiske halogenider eller deprotonering af alkyl- eller arylmolekyler.

Organiske lithiumforbindelser har en række reaktivitet, men alle er vand- og iltfølsomme og er i nogle tilfælde, såsom t-butyllithium, pyrofore. Strukturerne af organolithium-reagenser er ret varierende, og strukturens forhold til både reaktivitet og mekanisme i reaktioner er meget afhængig af det specifikke organolithium-reagens og sådanne variabler som opløsningsmiddel og temperatur. Da de tilhører klasser af forbindelser, der betragtes som elektronmangel, danner orgnaolithiumforbindelser typisk aggregater og polymerer i opløsning.

Som et eksempel er lithiumdiisopropylamid (LDA) et almindeligt anvendt reagens med en struktur, der er afhængig af opløsningsmiddel og temperatur. Det er meget polært og danner aggregater, der er strukturelt afhængige af opløsningstypen. LDA er en solveret dimer i tetrahydrofuran, men i ikke-polære opløsningsmidler danner den temperaturafhængige oligomerer (dvs. trimerer, tetramerer, pentamerer osv.). Som et andet eksempel eksisterer t-butyllithium som en tetramer med en cubane-lignende struktur.

På grund af den følsomme karakter af organolithium-reagenser (luft-, fugt- og/eller temperaturfølsomme) er det vanskeligt at karakterisere reaktioner, der involverer denne type reagenser, ved offline analysemetoder. Realtid, in-situ FTIR-spektroskopi giver en direkte metode til at spore og overvåge reaktionsmekanikken (initiering, mellemprodukt, slutpunkt og overordnet reaktionskinetik), samtidig med at der opretholdes et lukket reaktormiljø og ved temperatur. 

Organolithium-reagenser (RLi) er generelt stærke baser, der er i stand til at deprotonere de fleste kulbrinteforbindelser. I denne rolle er de mere reaktive end lithiumamider eller Grignard-reagenser. Som et resultat af deres ekstraordinære basalitet er de blandt de vigtigste reagenser og meget udbredt i både organiske og uorganiske synteser. Organolithium-reagenser deprotonerer let svage syrer såsom aldehyder, ketoner, estere, alkoholer, aminer, aromatiske og alifatiske kulbrinter. N-butyllithium bruges almindeligvis til at initiere elastomerpolymerisation. Når der dannes en binding med et carbonatom, fungerer organolithium-reagenser som nukleofiler. For eksempel resulterer reaktionen af organolithiumreagenser med de elektrofile carbonylgrupper i aldehyder og ketoner i dannelsen af CC-bindinger. Visse organolithiumkomplekser er fremragende til at dirigere substitution til syntetiserende forbindelser, der er regioselektive, diastereoselektive og enantioselektive.

Som et eksempel, med hensyn til reaktivitet, når alifatisk kulbrintesubstitution øges, falder surhedsgraden, og derfor er tert-butyllithium en langt stærkere base end methyllithium. For disse almindeligt anvendte organolithium-reagenser er basiciteten som følger: phenyllithium < methyllithium < n-butyllithium < s-butyllithium < t-butyllithium. Basaliteten af alkyllithiumforbindelser påvirkes af andre tilstedeværende molekyler. For eksempel, mens n-butyllithium ikke er basisk nok til at deprotonere aromatiske forbindelser, øger tilsætningen af tetramethylethylendiamin (TMEDA) dets basicitet til at danne lithierede arener.

Lithiummetal er et stærkt reduktionsmiddel og reagerer med organiske halogenider for at danne de enkle, men alligevel udbredte alkyllithiumforbindelser såsom n-butyllithium.

I det tilfælde, hvor lithieringsreaktionen er for langsom eller ikke selektiv, anvendes lithium-metaludvekslingsreaktioner. Disse transmetalleringer sker hurtigt og udføres ved lave temperaturer, da der ofte produceres mindre stabile organolithium-reagenser. Disse udvekslingsreaktioner er særligt effektive til syntese af aryllithiumforbindelser.

Hvis substratforbindelsen har et surt brint, er lithiering et effektivt middel til at skabe et organolithium-reagens. I det væsentlige er dette en syre-base-reaktion. En bred vifte af funktionaliserede organolithium-reagenser kan syntetiseres via lithiering ved hjælp af n-BuLi eller alkyllithium med højere basisitet, s-BuLi og t-BuLi. 

Forskere ved Cornell University* demonstrerede først brugen af ReactIR til lithiering ved at undersøge LDA-medierede ester-enoliseringsreaktioner. Fordi organolithium-reaktioner ofte køres ved lave temperaturer og er luft- og fugtfølsomme, har in-situ FTIR-målinger via ReactIR vist sig at være særligt værdifulde til at studere denne vigtige klasse af reaktioner. I løbet af de sidste to årtier er der dukket adskillige artikler op, der beskriver brugen af denne teknologi til at undersøge lithiationer og andre organolithium-reaktioner.

Kemiske lavtemperaturreaktorer gør det muligt at udføre reaktioner ved temperaturer helt ned til -90 °C. EasyMax LT muliggør automatiseret og uovervåget kontrol af reaktionsvariabler til lavtemperatur organolithium-kemi. Kombinationen af ReactIR og EasyMax LT giver en usædvanlig værdifuld kemiarbejdsstation til undersøgelse af organolithium og andre reaktioner under omgivelsestemperaturen.

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mekanisme for lithiumdiisopropylamid-medieret esterdeprotonation: rollen af opløste monomerer. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

Se en live eDemo fra dit arbejde eller hjemmekontor efter din tidsplan.

Den meget reaktive organolithium-reaktant skaber en mulighed for syntetiske kemikere til at designe komplekse molekyler. Resultatet af disse organometalliske reaktioner er imidlertid modtageligt for reaktionsparametre, der påvirker veje, hvilket påvirker udbytte og selektivitet. Derfor er der behov for præcis reaktionsparameterkontrol for at drive syntetiske reaktioner ind på ønskede veje.

Med præcise temperatur- og parameterkontroller muliggør EasyMax LT-arbejdsstationen fuldautomatiske og uovervågede reaktioner.

ReactIR 702L er det første system, der virkelig kombinerer kraften i realtid,  in-situ FTIR med tilsvarende driftskomfort. ReactIR er klar til enhver kemiker og til ethvert eksperiment.

ReactIR er klar til at køre natten over!
ReactIR 702L bruger solid-state-køleteknologi til at levere klassens bedste ydeevne - uden behov for flydende nitrogen. Ved at eliminere farlig opsætning og gentagne Dewar-genopfyldninger kan forskere nemt overvåge kemi over længere perioder.

ReactIR er klar til at gribe og gå!
Små, stabelbare enheder sparer værdifuld plads i stinkskabet og giver fleksibilitet til at implementere ReactIR forskellige steder i laboratoriet. En "altid tændt"-detektor reducerer opsætningstiden og gør det muligt for forskere at begynde at indsamle data med tillid med et øjebliks varsel.

ReactIR er klar til din kemi!
Probe- og flowbaserede prøvetagningsteknologier gør det muligt for forskere at studere væske- og gasfasekemi i batch- eller kontinuerlige opsætninger. Egnede byggematerialer gør dataindsamling ligetil i sure og korrosive miljøer på tværs af en lang række temperaturer og tryk.

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selektiv kontinuerlig strømningsjodering styret af direkte spektroskopisk observation af ækvibrerende aryllithiumregioisomerer. Organometallics, 38(1), 129-137.

Forskere udviklede en selektiv lithierings-/joderingsproces til udvikling af en mellemforbindelse. På grund af kravet om omhyggelig kontrol af reaktionsvariabler blev der anvendt kontinuerlig strømningskemi til CH-metalliseringen. De fandt, at selvom phenyllithium gav tilfredsstillende udbytter af 3-jodproduktet i screeningseksperimenter, resulterede det i et uønsket biprodukt og reduceret udbytte af produktet ved opskalering. Af denne grund brugte de LDA som det lithierende middel, hvilket førte til dannelsen af to regioisomere ArLi-arter. Evnen til at spore interkonverteringen af disse to isomerer via ReactIR gjorde det muligt at identificere det optimale sæt reaktionsvariabler for at sikre dannelsen af de termodynamisk foretrukne 3-Li-arter. Denne indsigt muliggjorde udviklingen af en meget selektiv og effektiv proces i større skala.

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Kvantificering af en ketonenolisering og en vinylsulfonatstereoisomerdannelse ved hjælp af inline IR-spektroskopi og modellering. Forskning og udvikling af organiske processer, 23(5), 945-951.

Forskere rapporterer at bruge ReactIR til at undersøge syntesen af en tetrasubstitueret acyklisk olefin ved hjælp af ketonenolisering og tosylering. En af de variabler, der påvirkede mængden af en mindre, uønsket isomer, der dannedes, var basen, der blev brugt i enoliseringsprocessen. De undersøgte baser omfattede lithium tert-butoxid, og forholdet mellem dannelseshastigheden af enolatmellemproduktet og tosylatproduktet blev karakteriseret.

For at kvantificere forbruget af ketonen under enolisering blev der anvendt univariat modellering baseret på sporing af tabet af ketoncarbonyltoppen. Via PLS-modellering af ReactIR-dataene og offline HPLC-målinger kunne den mindre stereoisomer i en blanding af tetrasubstituerede vinylsulfonatstereoisomerer kvantificeres. Denne metode dannede grundlaget for at analysere yderligere reaktioner for at bestemme mængden af denne isomer som en funktion af varierende reaktionsbetingelser.