Udvikling af en kontinuerlig flowgrignardreaktion til fremstilling af et nøglemellemprodukt af Ipatasertib
Udviklingen og opskaleringen af en kontinuerlig flowgrignardreaktion til fremstilling af et nøglemellemprodukt til Ipatasertib beskrives. Ved hjælp af kaskaderede kontinuerlige omrørte tankreaktorer blev processen forbedret med hensyn til udbytte (80 % mod 61 %), robusthed og produktkvalitet, hvilket muliggjorde effektiv, skalerbar farmaceutisk produktion med forbedret proceskontrol.
"For at opnå en dybere procesforståelse blev der taget at-line-analytiske prøver i CSTR2 og CSTR3 ved hjælp af Mettler Toledo EasySampler-enheder med et interval på 30 min, og offline-prøver af det rå organiske lag for hver DoE-kørsel blev taget før destillation til HPLC-analyse."
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
Syntese af et stærkt funktionaliseret quinazolin-organozink mod KRAS G12C-hæmmeren Divarasib (GDC-6036), muliggjort gennem kontinuerlig flowkemi
Udviklingen og opskaleringen af en kontinuerlig flowproces til syntese af et quinazolin-organozink-mellemprodukt, en vigtig forløber for KRAS G12C-hæmmeren divarasib (GDC-6036), beskrives. Syntesen omfatter en halogen–metal-udveksling ved hjælp af Grignard-reagenset i-PrMgCl·LiCl (isopropylmagnesiumchlorid–lithiumchlorid-kompleks). Dette Grignard-reagens reagerer med bromoquinazolin og danner et quinazolin-organomagnesium-mellemprodukt. Udfordringerne med ustabilitet i organomagnesium-mellemprodukter ved højere temperaturer blev håndteret ved at bruge en plug flow-reaktor (PFR) til præcis styring af temperatur og opholdstid, efterfulgt af en kontinuerlig omrørt tankreaktor (CSTR) til håndtering af udfældninger.
“In situ FTIR-spektroskopisk analyse og RC1-kalorimetridata indsamlet under batchreaktioner udført ved −20 °C viste en næsten øjeblikkelig Br−Mg-udvekslingsreaktion og ingen tegn på væsentlig akkumulering af i-PrMgCl·LiCl. Dette tyder på, at effektiv masseoverførsel sandsynligvis vil have større indflydelse på reaktionshastigheden end den underliggende kinetik for dette metalationstrin, så en rimelig minimumsopholdstid på 15 s blev valgt for at muliggøre fuldstændig og pålidelig blanding af reagensstrømmene og sikre fuldstændig omdannelse til 2.”
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
En kontinuerlig flowproces til LSN647712 via dobbelt metalorganiske additioner til dimethylcarbamylchlorid
Dette studie præsenterer en meget effektiv kontinuerlig flowproces til syntese af LSN647712, et nøglemellemprodukt i lasmiditan-produktionen. Metoden bruger sekventielle metalorganiske additioner til dimethylcarbamylchlorid og udnytter et Turbo Grignard-reagens og lithieret 2,6-dibromopyridin. Under dannelsen af Grignard-reagenset overvågede ReactIR henfaldet af C–Cl-toppen, hvilket bekræftede hurtig omdannelse af startmaterialet. I flowprocessen blev inline ReactIR-celler brugt til at kvantificere koncentrationerne af både produkt og ureagerede reagenser, hvilket sikrede, at reaktionen forløb effektivt og under kontrol.
“På grundlag af batch-PAT-dataene omdannede vi den kappe reaktor til en enkelttrins-CSTR, hvilket dannede større mængder Grignard-reagens efter den tilgang, der er velafprøvet i laboratorie- og produktionsvægt… Kontinuerlig ReactIR-overvågning viste, at reaktionen forløber i en velkontrolleret tilstand under drift. Dette on-demand-system i en 0,5 L kappe reaktion producerede titals liter Turbo Grignard-reagens i hele udviklingsperioden”.
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
Syntese af BACE1-hæmmere E2609/E2071 via oxime-olefin-cycloaddition efter en strategi til risikominimering i processen
Fremstillingen af E2609/E2071 blev redesignet for at eliminere kryogene trin, ustabile mellemprodukter, farlig fluorering og usikre autocatalytiske trifluormethyleringer. Centrale forbedringer omfattede turbo-Grignard-arylering med in-situ IR-kontrol ved hjælp af ReactIR. Dette muliggjorde overvågning i realtid af vigtige metalorganiske arter i turbo-Grignard-aryleringen, erstattede kryogen lithiering og sikrede sikker og fuldstændig metalation ved 0 °C. Det kontrollerede også den autocatalytiske trifluormethylerings-flowproces ved at følge acrolein, CF₃TMS og produktdannelse og dermed forhindre termisk runaway.
“Dannelse af aryl Grignard-reagens 29 og tetraedrisk adduct 30 kunne ikke overvåges direkte ved hjælp af konventionelle in-process control-metoder (IPC) (f.eks. HPLC, GC). Derfor blev in-situ IR-spektroskopi anvendt til direkte at overvåge disse arter…”
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
Overvågning i realtid og in situ af transmetalation af Grignard med mangan(II)chlorid ved Raman spektroskopi
In situ ramanspektroskopi blev sammen med en EasyMax-automatiseret reaktor brugt til at overvåge transmetalationsreaktionen mellem Grignard-reagenser og mangan(II)chlorid (MnCl₂) i anisole og 2-methyl tetrahydrofuran (2-MeTHF). Raman-analyse muliggjorde sporing i realtid af MnCl₂-forbrug og dannelse af methylmanganchlorid og viste, at formalet MnCl₂ reagerer hurtigt, mens uformalet MnCl₂ væsentligt sænker processen. Denne tilgang giver kinetisk indsigt, understøtter procesoptimering og er velegnet til reaktionssystemer, der er følsomme over for luft og fugt.
“Anvendelsen af in situ Raman spektroskopi til reaktionsovervågning er afgørende for denne reaktion for at forstå kinetikken og mekanismerne for Mg/Mn-transmetalation; derfor for at opnå den høje kemoselektivitet. Denne analyseteknik er også meget ønskelig for denne type lukkede reaktion med indhold, der er følsomt over for fugt og luft, for at undgå de prøveudtagningsvanskeligheder, der er forbundet med brugen af standardanalytiske teknikker.”
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
Procesfarevurdering og eksoterm mekanisme for syntese af n-butylmagnesiumbromid Grignard-reagens i forskellige opløsningsmidler
Denne undersøgelse undersøger de termiske farer og eksoterme forløb forbundet med dannelsen af n-butylmagnesiumbromid (n-BuMgBr) i en række etheropløsningsmidler. Ved hjælp af reaktionskalorimetri, in situ IR-spektroskopi og kvantekemiske beregninger viser forfatterne, at alternative opløsningsmidler såsom 2-MeTHF, CPME og DGBE væsentligt reducerer risikoen for termisk runaway sammenlignet med konventionel diethylether og THF. Disse opløsningsmidler undertrykker autocatalytisk varmefrigivelse, reducerer initieringsrelaterede eksotermer og stabiliserer reaktionsmiljøet under magnesiumindsættelsen. Risikovurderinger bekræfter, at disse medier giver iboende sikrere driftsvinduer, hvilket gør dem til overlegne valg til produktion af Grignard-reagenser i stor vægt.
“…reaktionsegenskaberne blev undersøgt ved (1) isoterme og isoperibole forsøg, som giver information om reaktionens eksotermicitet, (2) IR-spektroskopi, som muliggør overvågning af ændringer i arterne under reaktionens forløb og kan hjælpe med at forklare den eksoterme mekanisme kombineret med isoterme forsøg i forskellige opløsningsmidler…”
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
CO2 (de)aktivering i carboxyleringsreaktioner: En casestudie med Grignard-reagenser og nukleofile baser
Denne undersøgelse undersøger, hvordan nukleofile baser, især DBU (1,8-diazabicycloundec-7-en), påvirker carboxyleringen af Grignard-reagenser med CO2. DBU forbedrer på en unik måde produktudbyttet og CO2-opløseligheden sammenlignet med andre baser. Kinetisk analyse viser dog, at DBU's katalytiske effekt på det hastighedsbegrænsende trin er ubetydelig på grund af den allerede lave aktiveringsbarriere. Resultaterne fremhæver DBU's rolle i at forbedre CO2-absorptionen, men ikke i væsentligt at fremskynde selve carboxyleringsreaktionen.
“…vi gennemførte en konkurrerende kinetisk analyse - på grund af det tidlige hastighedsbegrænsende trin i Grignard-carboxyleringsreaktionerne - for at kaste lys over rollen af CO2-nukleofile baseaddukter i den metalorganiske carboxyleringsreaktion… Bortset fra DBU viste de fleste baser negative effekter, hvilket fremhæver DBU's unikke egenskab ved at fremme Grignard-carboxyleringen… vi søgte at fastslå DBU's rolle i carboxyleringen ved in situ infrarød spektroskopi.”
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
