Alkyleringsreaktioner

Alkylering er en kemisk proces, hvorved en alkylgruppe bindes til et organisk substratmolekyle via addition eller substitution. En alkylgruppe er et alkanmolekyle, der mangler et brintatom. For eksempel er methylgrupper de enkleste alkyler og er resultatet af fjernelse af et hydrogenatom fra metan. Alkylgrupper erstatter eller tilføjer til molekyler, såsom carbocationer, carboanioner, radikaler eller carbener. Alkylgrupper kan binde sig til en række atomer, herunder kulstof-, nitrogen- og oxygenatomer i substratmolekyler. Alkyleringsmidler er typisk olefin, alkoholer, sulfater, halogenider og forskellige nitrogenholdige forbindelser, der fremmer alkylering ved at gøre det muligt for alkylgrupper selektivt at binde sig til molekyler. Ofte kræver alkylering en katalysator. Almindelige alkylerende katalysatorer er syrer, såsom HF eller H₂SO₄. I visse processer anvendes zeolitter eller Lewis-syrer som alkyleringskatalysatorer.

Alkylering er processen med at tilføje alkylgrupper til et substratmolekyle og har betydning i en række forskellige applikationer:

• I organisk kemi er alkyleringsreaktioner almindelige. En af de hyppigt anvendte alkyleringsreaktioner er Friedel-Crafts. I denne reaktion danner tilstedeværelsen af en Lewis-syrekatalysator såsom AlCl₃, et alkylhalogenid og en arylforbindelse en substitueret aromatisk ringstruktur.
  
• Ved fremstilling af benzin bruges alkylering til at producere højoktanprodukt ved at omdanne isoparaffiner og alkener med lav molekylvægt til alkylat.
  
• I medicinske applikationer er en klasse af kræftbehandling alkylerende antineoplastiske midler, hvor DNA methyleres, hvilket forårsager skade på kræftcellerne og hæmmer vækst.  

I olieindustrien er alkyleringsenheder store kemiske reaktionsbeholdere og tilhørende teknologi. Alkyleringsprocessen producerer alkylat fra propylen, butylen og isobutan (dvs. alkylerende olefiner for at danne længere forgrenede kulbrinter). Alkylatet er en blanding af kulbrinter med højt oktanindhold, der blandes i benzin for at forbedre ydeevnen og køreegenskaberne. Det gasformige råmateriale til reaktionen kommer fra olieraffineringsprocessen (dvs. gasserne genbruges). I en alkyleringsenhed sættes reaktantgasserne under tryk, gøres flydende og blandes med en syrekatalysator, som enten er HF eller H₂SO₄. I en anden alkyleringsproces bruges fast zeolit som katalysator. Formålet med katalysatoren er at opnå alkylering ved både lavere temperatur og tryk, og afhængigt af hvilken katalysator der anvendes, justeres forholdet mellem reaktanterne. Produkterne fra reaktionen sendes til en separationsbeholder, hvor den flydende syrekatalysator sætter sig til bunds, trækkes af og genbruges tilbage til alkyleringsreaktoren. Efter at være blevet behandlet med kaustisk middel for at neutralisere den resterende syre, føres kulbrintetoplaget til en fraktionator for at adskille de forskellige produktkomponenter, der inkluderer propan, butan og alkylat. 

Alkyleringsenhedens driftsforhold, herunder temperatur, tryk, omrøring og butan/olefin-forhold, er kritiske. Desuden påvirker den type olefin, der er til stede i råmaterialet (propylen, buten, i-butylen, penten), alkylatproduktets oktantal (RON/MON). 

Alkyleringsreaktioner kan enten være nukleofile eller elektrofile og forekomme ved addition eller substitution. Alkylering vil let danne kulstofbindinger mellem nitrogen-, fosfor-, oxygen- og svovlatomer i organiske forbindelser.

Nogle eksempler:

• Alkylering af et aldehyd eller keton for at danne C-C-bindinger (Grignard-reaktion)
• Koblingsreaktion mellem et alkylhalid og et organometallisk for at danne en C-C-binding (Wurtz-reaktion)
• Alkylering af aromatiske ringe via alkylhalogenid (Friedel-Crafts alkyleringsreaktion)
• Alkylering af alkylhalogenider (Suzuki-krydskoblingsreaktion)
• Syrer danner estere via reaktion med diazoforbindelser 
• Alkoholer danner ethere med diazoforbindelser eller alkylhalogenider
• Ethere dannes ved reaktion af et alkoxid med et alkylhalogenid
• Alkylering af nitrogenheterocykler med alkylhalogenid
• Alkylering af primære aminer til dannelse af kvaternære ammoniumkationer
• Alkylering af thioler til thioethers
• Alkylering af fosfiner til fosfoniumsalte
• Aminoalkylering af keton for at danne beta-aminoketon (Mannich-base)
• Alkylering af phthalimid med alkylhalogenider for at danne primære aminer (Gabriel-syntese)

Olieindustrien er afhængig af alkyleringsreaktioner som udgangspunkt for moderne forbrugerprodukter. Et af produkterne fra raffinering af råolie er benzen, der fremstilles ved "revner". Ved høje temperaturer fordampes olie for at opnå rå pyrolysegas, hvorfra benzen ekstraheres og adskilles fra andre forbindelser. Benzen omdannes til spidskommen via alkylering med propylen og til ethylbenzen ved alkylering med ethylen. Cumen og ethylbenzen er udgangskemikalierne til fremstilling af en bred vifte af kommercielle polymerer, belægninger, klæbemidler, harpikser osv.

Alkylering er en vigtig reaktion for produktionen af brændstoffer fra olie. Alkyleringsprocessen producerer alkylat fra propylen, butylen og isobutan (dvs. alkylerende olefiner for at danne længere forgrenede kulbrinter). Det gasformige råmateriale til alkyleringsreaktionen kommer fra olieraffineringsprocessen (dvs. gasserne genbruges). Alkylat i sig selv er en blanding af kulbrinter med højt oktan, der blandes i benzin for at forbedre ydeevnen og køreegenskaberne. 

DNA indeholder fire primære baser. Methylalkylering af adenin og guanin ved nitrogenatomet og guanin ved oxygenatomet kan let forekomme med alkylerende kemikalier, såsom methyl-nitrosamin og dimethylsulfat. Hvis disse fejl ikke rettes ved DNA-reparationsprocesser, kan cellulær mutation følge. I medicin bruges alkylering af DNA med fordel til behandling af kræft. Alkylerende kemikalier påvirker DNA-replikation og kan derfor få celler til at dø. Denne effekt er især udtalt i hurtigt delende celler, som findes i kræft.

Der er en række alkylerende kemikalier, der anvendes i kemoterapi, herunder nitrogensennep, nitrosoureaer, alkylsulfonater, triaziner og ethyleniminer. Alkylerende kemoterapier har været brugt i årevis og kan være effektive til mange typer kræftformer. Men fordi alle celler er påvirket, kan bivirkninger være alvorlige. Formålet med at bruge disse ældre alkylerende neoplastiske midler er omhyggeligt at titrere dosis for at sikre, at kræftcellerne er mest påvirket, samtidig med at skader på ikke-kræftceller minimeres.  

I dette on-demand-webinar diskuterer Kevin Stone, hvordan Merck & Co., Inc. udnytter værktøjer til procesfingeraftryk i udviklingen af en alkyleringsreaktion. Den endelige kemiske transformation i syntesen af doravirine (et NNRTI-lægemiddel beregnet til behandling af HIV) er en alkyleringsreaktion med nøgleprocesvariabler og interaktioner, der historisk set har produceret høje følsomheder i reaktionsydelsen. Nu karakteriserer og optimerer eksperimenter med høj kapacitet og dataintensive PAT-værktøjer denne reaktion for forbedret ydeevne. Store datasæt produceres for at:

• Mål reaktionskinetik
• Byg modeller
• Definer ideelle driftsparametre for at reducere generering af urenheder og procesvariationer

Alkyleringer i organisk kemi består af mange reaktionsklasser, mekanismer og reaktionsbetingelser, hvilket kræver, at reaktorkontrolparametre og analysekapacitet er lige så alsidige. Reaktionsudbytte og selektivitet er en funktion af substratet, alkylerende reagens og reaktionsvariabler. Denne kombination af krav gør behovet for in-situ analyse og præcis kontrol af variabler til et vigtigt mål for at optimere alkyleringsreaktioner.

En grundig forståelse af reaktionsvariablernes kinetik, termodynamik og effekt på alkyleringer er nødvendig for reaktionsudvikling, opskalering, sikkerhed og for at opnå endelige produktspecifikationer:

• Kemiske reaktorer og reaktionskalorimetre spiller en vigtig rolle i at sikre, at reaktionsenergien er godt forstået, og at variablernes effekt på reaktionsevnen er tilstrækkeligt modelleret.
• In-situ FTIR - og Raman-spektrometre er nyttige til sporing og overvågning af vigtige reaktionsarter, hvilket giver både kinetik og mekanistisk information.
• Når offline-analyse af reaktionsprøver er påkrævet, giver EasySampler mulighed for fuldautomatisk in-situ-prøvefjernelse.

Disse tre in-situ-teknologier, der bruges sammen med automatiserede reaktorer, giver kemikeren en grundig forståelse af, hvordan reaktionsbetingelser og variabler relaterer til den samlede reaktionsydelse.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). En-gryde 1,1-dihydrofluoralkylering af aminer ved hjælp af sulfurylfluorid. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464-16468.

Forfatterne rapporterer om en ny metode til dihydrofluoralkylering af en bred vifte af primære og sekundære aminer samt visse længere, lineære dihydrofluoralkoholer såsom pentafluorpropanol og heptafluorbutanol. For at opnå dette bruger de et almindeligt kemikalie, sulfurylfluorid (SO₂F₂) og bobler gassen gennem en opløsning indeholdende amin, 1,1-dihydrofluoralkohol og diisopropylethylamin. Denne one-pot-reaktion resulterede i 40-80 % udbytte af de 1,1-dihydrofluoralkylerede aminer og har vist sig at være at foretrække i forhold til andre fluoralkylerende midler.  

ReactIR blev brugt til at spore reaktionen af trifluorethylsulfat med morfolin for at danne det fluorethylerede aminprodukt. Dette var første gang, fluorsulfatet blev brugt som et aminalkyleringsmiddel. Forfatterne brugte også ReactIR til yderligere at forstå kinetikken, der er involveret i reaktionen af SO₂F₂ med morfolin for at danne et fluorsulfamid. ReactIR viste, at reaktionen af SO₂F₂ med trifluorethanol er hurtigere end fluoralkylering af morfolin, og dette muliggør in-situ akkumulering af trifluorethylfluorsulfat.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytisk selen-fremmet intermolekylær friedel-Håndværk alkylering med simple alkener. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Ved at bruge N-phenylselenophthalimid (NPSP) til at tilvejebringe selen og trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) som katalysator, rapporterer forfatterne udviklingen af en ny fluor-carbon-alkyleringsmetode. Den C-C-bindingsdannende syntese har høj regioselektivitet og diastereoselektivitet. Reaktionen giver 1,1-diarylsubstituerede alkener med kirale kulbrinter med en aryldel ved det stereogene carbonatom, når der anvendes et chiralt selenreagens.

ReactIR-teknologi blev brugt til at hjælpe med at understøtte en foreslået mekanisme for reaktionen. In-situ IR-eksperimenterne viste tilstedeværelsen af et bånd 1067 ^cm-1 , der blev tildelt biproduktet phthalimid, og et bånd 1033 ^cm-1 , der blev tildelt O-Si af et silylenolethermellemprodukt. Den foreslåede mekanisme antyder, at TMSOTf aktiverer NPSP til at danne et episelenoniumionmellemprodukt fra alkener.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Danmark, S. E. (2020). Afmystificering af den asymmetriforstærkende, autokatalytiske opførsel af Soai-reaktionen gennem strukturelle, mekanistiske og beregningsmæssige studier. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Udvikling af et selektivt friedel−håndværk alkyleringssurrogat: Sikre driftsforhold gennem mekanistisk forståelse.  16, 12, 2043-2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, A.M., Bernard, C., Correll, T.L. et al. (2019). Udvikling af en fabriksproces til Omecamtiv Mecarbil, en ny hjertemyosinaktivator. Org. Proces Res. Dev., 23, 8, 1558-1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). 5-hydroxyindolbaserede EZH2-hæmmere samlet via TCCA-katalyseret kondensation og nenitzescu-reaktioner. Molekyler 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). En-gryde 1,1-dihydrofluoralkylering af aminer ved hjælp af sulfurylfluorid. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464-16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Virkningen af Al-aktivatorer på struktur og katalytisk ydeevne af Cr-katalysatorer i homogen ethylenoligomerisering - En multiteknik in situ / operando-undersøgelse. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nikkel / fotoredox-katalyseret methylering af (hetero)arylchlorid ved hjælp af trimethylortoformiat som en methylradikalkilde. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektive haliranium-, thiiranium- og seleniranium-ion-udløste friedel-crafts-type alkyleringer til polyencykliseringer. Avanceret syntese og katalyse, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Iodosulfuron-methyl-baserede herbicid ioniske væsker, der omfatter alkylbetanatkation som nye aktive ingredienser med reduceret miljøpåvirkning og fremragende effektivitet. Tidsskrift for landbrugs- og fødevarekemi, 68, 47, 13661-13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, C.M., Yang, B., Campbell, C.G. & Storey, R.F. (2020). Syntese, karakterisering og fotopolymerisation af (meth)acrylat-funktionelle polyisobutylenmakromerer produceret ved spaltning/alkylering af butylgummi.  Journal of Polymer Science, 1-16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Syntese af fluorerede dialkylcarbonater fra kuldioxid som carbonylkilde
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Tredje generations ioniske væsker med N-alkylerede 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktankationer og pelargonatanioner.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Design og optimering af en kontinuerlig omrørt tankreaktorkaskade til membranbaseret diazomethanproduktion: syntese af α-chloroketoner. Org. Proces Res. Dev. 23, 1359-1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao, G. (2021). Aromaters rolle i isobutanalkylering af chloraluminationiske væsker: Indsigt fra aromatisk - ion-interaktion. Tidsskrift for katalyse, 396, 54-64