Se vores fulde liste over grønne og bæredygtige kemiressourcer, herunder casestudier og brancheeksempler. Dette white paper viser, hvordan oplysningerne fra avanceret teknologi fra METTLER TOLEDO hjælper med at støtte grøn og bæredygtig kemi i forskning, udvikling og produktion af farmaceutiske, kemiske og polymere molekyler og produkter
Hvad er klikkemi?
Klikkemi er et udtryk, der beskriver en familie af kemiske reaktioner, der er designet til at være effektive, selektive og enkle. Disse kemiske reaktioner er designet til at være modulære, brede i omfang og generere minimale biprodukter. Klikkemireaktioner er meget udbredt inden for mange områder af kemi, herunder lægemiddelopdagelse, materialevidenskab og biokonjugation.
Begrebet "klikkemi" blev introduceret i 2001 af nobelprismodtageren K. Barry Sharpless. Udtrykkene "klikkemi" og "klikreaktion" bruges ofte i flæng, men der er en subtil forskel mellem de to.
Hvad er en klikreaktion?
Klikreaktioner refererer til kemiske reaktioner, der opfylder kriterierne for klikkemi. Disse reaktioner involverer sammenføjning af to molekyler gennem en specifik kemisk binding, der ofte involverer azider, alkyner eller cyclooctyner. Klikreaktioner er typisk hurtige, højtydende og forekommer under milde forhold, hvilket gør dem ideelle til en række forskellige anvendelser.
I klikreaktioner bruger forskere specielle molekyler, der nemt kan klikke sammen, som en sikkerhedssele, der perfekt spændes sammen. De er især vigtige i betragtning af, at konceptet er anvendeligt uanset skala. I de sidste par årtier er klikreaktioner blevet meget udbredt i specialkemiske, farmaceutiske, biomolekylære, biomedicinske og polymere applikationer.
Klikkemi har revolutioneret den måde, kemikere nærmer sig syntesen af komplekse molekyler og ført til udviklingen af nye materialer, lægemidler og andre produkter, der har vigtige anvendelser inden for forskellige områder.
Klik på Reaktionskriterier
Målet er at udvikle et voksende sæt af kraftfulde, selektive og modulære "blokke", der fungerer pålideligt i både små og store applikationer. Vi har kaldt grundlaget for denne tilgang "klikkemi" og har defineret et sæt strenge kriterier, som en proces skal opfylde for at være nyttig i denne sammenhæng. Reaktionen skal være modulær, bred i omfang, give meget høje udbytter, kun generere uskadelige biprodukter, der kan fjernes ved ikke-kromatografiske metoder, og være stereospecifik (men ikke nødvendigvis enantioselektiv). De krævede procesegenskaber omfatter (Kolb et al. 2.1):
- Enkle reaktionsbetingelser og helst bør processen være upåvirket af tilstedeværelsen af ilt og vand
- Udgangsmaterialer og reagenser, der er let tilgængelige
- Reaktionerne er enten fri for opløsningsmidler eller bruger godartet eller let elimineret opløsningsmiddel
- Enkel produktisolering
Klikreaktioner har visse vigtige egenskaber, der gør dem effektive. De er afhængige af en stærk termodynamisk drivkraft, normalt over 20 kcal mol-1, hvilket betyder, at de kan forekomme hurtigt og kun producere ét ønsket produkt. Vi kan tænke på klikreaktioner som at være klar til at gå i en enkelt retning, som en belastet fjeder. Det er vigtigt at forstå disse egenskaber for at bruge klikreaktioner effektivt.
Fremme af grøn kemi
Typer af klikreaktioner
CuAAC (kobberkatalyseret azid-alkyncykloaddition) reaktion
Den kobberkatalyserede azid-alkyn-cykloaddition var den første klikreaktion, der blev udviklet uafhængigt af nobelprismodtagerne, Sharpless og Meldal. Denne reaktion, der er opfundet "kronjuvelen i klikkemi", bruger en kobberkatalysator til at danne en ny binding mellem azid- og alkynfunktionelle grupper. Resultatet er en triazolring, der fungerer som en legoklods eller sikkerhedsselespænde for at "klikke" et molekyle til et andet.
CuAAC-reaktioner kan udføres i en one-pot-procedure, hvilket betyder, at alle reaktanterne kan kombineres i begyndelsen af reaktionen, hvilket forenkler processen og gør den mere effektiv. Produkterne af CuAAC-reaktioner er strukturelt rene polymerer med høj molekylvægt.
På grund af kobberkatalysatorers bemærkelsesværdige egenskaber, såsom dens stabilitet under mange reaktionsforhold, f.eks. hydrolyse, oxidation og reduktion, har der været betydelig forskning i udviklingen af forskellige kobberkatalysatorer (og andre metaller, f.eks. ruthenium) til azid-alkynsyntese af polytriazolpolymerer samt postfunktionalisering af polymerer.
Thiol-En-reaktion
I en thiol-en-reaktion reagerer en thiol med en alken for at danne en kulstof-svovlbinding, og der dannes en ny kulstof-kulstof-dobbeltbinding i processen. Thiol-en-reaktioner har flere fordele i forhold til traditionelle reaktioner, herunder evnen til at:
- Fortsæt under milde forhold
- Tåler en bred vifte af funktionelle grupper
- Udføres i en one-pot-procedure, hvilket forenkler processen og øger effektiviteten
Thiol-yne-reaktionerne ligner thiol-en-reaktionerne, men involverer reaktionen af en thiol med en alkyn for at danne en kulstof-svovlbinding med en ny kulstof-kulstof-tredobbeltbinding dannet i processen. Disse reaktioner kan bruges til at bygge dendrimerer, hydrogeler og nanopartikler samt postfunktionaliserende polymerkæder. Terminale alken- og thiolgrupper kan let introduceres, og reaktioner kan udføres fri for toksiske katalysatorer via fotokemi.
Diels-Al reaktion
Diels-Alder cykloadditionsreaktioner er en klasse af kemiske reaktioner, der involverer dannelsen af cykliske forbindelser fra en konjugeret dien (et molekyle indeholdende to vekslende dobbeltbindinger) og en dienofil (et molekyle indeholdende en dobbeltbinding). Dien og dienofilen gennemgår en samordnet reaktion, hvor der dannes et nyt bånd mellem dien og dienofilen for at producere en ny cyklisk forbindelse.
Selvom Diels-Alder-reaktionen er et kraftfuldt syntetisk værktøj og kan være meget selektivt, er det ikke altid hurtigt eller højtydende. I nogle tilfælde skal reaktionsbetingelserne kontrolleres omhyggeligt for at opnå det ønskede produkt. Derudover kan nogle Diels-Alder-reaktioner resultere i bivirkninger eller dannelse af uønskede biprodukter.
SPAAC (Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition) reaktion
Stammefremmet azid-alkyn-cykloaddition (SPAAC) er en type klikreaktion, der ikke kræver en metalkatalysator. I stedet er reaktionen drevet af den iboende belastningsenergi af cyclooctyner og deres derivater, som reagerer med azider for at danne et stabilt triazolprodukt.
Reaktionen blev offentliggjort i 2004 af nobelprismodtager Carolyn Bertozzi, der vandt Nobelprisen i kemi med Sharpless og Meldal. Bertozzi vidste, at kobber er giftigt for levende ting, så hun søgte i litteraturen efter et alternativ til kobberkatalyserede azid-alkyn-cykloaddition (CuAAC) klikreaktioner. Hun fandt ud af, at azider og alkyner kan reagere sammen, hvis alkynen tvinges ind i en ringformet kemisk struktur.
SPAAC-reaktionen fungerede godt i celler, så Bertozzi demonstrerede, at den kan bruges til at spore glykaner, specielle kulhydrater placeret på overfladen af celler. Dette skyldes, at SPAAC er meget selektiv og bioortogonal, hvilket betyder, at det kan forekomme i biologiske systemer uden at forstyrre andre biologiske processer.
SPAAC er meget udbredt inden for kemisk biologi og biokonjugering, hvilket muliggør mærkning og billeddannelse af biomolekyler som glykaner samt udvikling af målrettede terapier. SPAAC er et nyttigt alternativ til CuAAC-reaktioner i nogle applikationer på grund af dets milde reaktionsbetingelser og mangel på katalysator. For eksempel gjorde reaktionen det også muligt for Bertozzi og forskere at studere sygdomsprocesser.
Tetrazin Klik Kemi
Tetrazin-klikkemi er en type klikreaktion, der involverer reaktionen af tetraziner med anstrengte alkener, såsom transcyclooctener, for at danne et stabilt produkt. Reaktionen er bioortogonal, hvilket betyder, at den kan forekomme i biologiske systemer uden at forstyrre andre biologiske processer.
Tetrazin-klikkemi er især nyttig til in vivo-billeddannelse og lægemiddelleveringsapplikationer, da det giver mulighed for selektiv mærkning og målretning af biologiske molekyler. Derudover er tetrazin-klikkemi hurtig og effektiv og forekommer inden for få sekunder ved stuetemperatur. Dens høje selektivitet og hurtige reaktionskinetik gør tetrazin-klikkemi til et kraftfuldt værktøj til kemisk biologisk forskning og lægemiddeludvikling.
Klik på Polymerisation
Klikpolymerisation er en type klikreaktion, der bruges til at syntetisere polymerer. Denne tilgang involverer hurtig og effektiv kobling af monomerer ved hjælp af klikkemiske reaktioner, såsom CuAAC eller thiol-en-kemi.
Klikpolymerisation har flere fordele i forhold til traditionel polymerisationsmetode, herunder høj effektivitet, høj selektivitet og milde reaktionsforhold. Derudover giver klikpolymerisation mulighed for præcis kontrol af polymerstruktur og sammensætning, hvilket muliggør skabelsen af komplekse, multifunktionelle materialer.
Klikpolymerisation har fundet adskillige anvendelser inden for materialevidenskab, herunder udvikling af avancerede belægninger, klæbemidler og kompositter. Brugervenlighed og alsidighed gør klikpolymerisation til et værdifuldt værktøj til syntese af funktionelle polymerer med skræddersyede egenskaber.
Klik for at slippe
Click-to-release er en type klikreaktion, der udløser frigivelse af bioaktive molekyler fra et bærermolekyle eller stillads. Denne tilgang involverer brugen af et linkermolekyle, der kan spaltes ved en klikreaktion, såsom CuAAC eller SPAAC, for at frigive lastmolekylet.
Click-to-release er meget selektiv og kan skræddersys til at frigive lastmolekylet under specifikke forhold, såsom som reaktion på et bestemt enzym eller pH-niveau. Denne tilgang er blevet brugt til målrettet lægemiddellevering, hvor lastmolekylet frigives på stedet for sygdom eller skade, hvilket minimerer bivirkninger og forbedrer terapeutisk effektivitet.
Click-to-release er også blevet brugt inden for materialevidenskab, hvor det giver mulighed for kontrolleret frigivelse af funktionelle molekyler fra belægninger, klæbemidler og andre materialer. Høj selektivitet og kontrollerbare frigivelsesegenskaber gør click-to-release til et kraftfuldt værktøj til målrettet lægemiddellevering og andre applikationer.
Fordele ved klikreaktioner
- Høj effektivitet
- Høj selektivitet
- Bioortogonal reaktivitet
- Milde reaktionstilstande
Begrænsninger for klikreaktioner
- Krav til giftige katalysatorer
- Behov for funktionel gruppetolerance
- Uforenelighed med visse reaktionsbetingelser
- Begrænset anvendelsesområde
Fremtiden for klikreaktioner
Klikkemi integreret med nye teknologier
Klikkemi har en lovende fremtid med fortsat udvikling og forfining af eksisterende klikreaktioner samt opdagelsen af nye klikreaktioner med endnu større effektivitet, selektivitet og alsidighed. Procesanalytisk teknologi (PAT) er klar til at spille en nøglerolle i denne fremtid ved at muliggøre realtidsovervågning og kontrol af klikreaktioner under syntese- og fremstillingsprocesser. PAT giver mulighed for hurtig og kontinuerlig måling af vigtige procesparametre, såsom reaktionskinetik, temperatur og koncentration, hvilket giver værdifuld feedback til procesoptimering og -kontrol.
I forbindelse med klikkemi kan PAT bruges til at overvåge udviklingen af klikreaktioner i realtid, hvilket sikrer, at reaktionen forløber effektivt og giver det ønskede produkt. Derudover kan PAT hjælpe med at identificere potentielle kilder til variabilitet eller urenheder, hvilket giver mulighed for tidlig indgriben og korrektion af eventuelle problemer, der måtte opstå. Efterhånden som klikkemi fortsætter med at spille en stadig vigtigere rolle i kemisk syntese, materialevidenskab og lægemiddeludvikling, vil brugen af PAT sandsynligvis blive mere udbredt, hvilket hjælper med at sikre en ensartet og effektiv produktion af produkter af høj kvalitet.
In-situ FTIR til klikreaktionsprofilering
In-situ FTIR-spektroskopi hjælper dig med at få en nøjagtig og realtidsanalyse af din klikreaktionsprofilering. ReactIR™ FTIR-spektrometer tilbyder høj følsomhed, opløsning og hurtig dataindsamling, som kan hjælpe dig med at identificere mekanismen og kinetik for din klikreaktionsprofilering. ReactIR kan også bruges til at analysere reaktionsveje, overvåge produkters renhed og detektere urenheder. ReactIR bruger solid-state-køleteknologi til at levere klassens bedste ydeevne - uden behov for flydende nitrogen, hvilket giver en effektiv, pålidelig og ikke-destruktiv metode til klikreaktionsprofilering, hvilket er afgørende for kvalitetskontrol og procesoptimering.
Eksempler på klikreaktioner i industrien
PAT til cykloadditionsklikreaktion
Zhang, Y., Lai, W., Xie, S. Q., Zhou, H., & Lu, X. (2021b). Nem syntese, struktur og egenskaber af CO2-sourcede poly(thioether-co-carbonat)'er indeholdende acetylvedhæng via thio-en-klikpolymerisation.Polymer kemi, 13(2), 201-208. https://doi.org/10.1039/d1py01477c
Alifatiske polycarbonater viser sig at være vigtige i biomedicinske applikationer, og syntesen af nye APC'er forskes aktivt i. I dette arbejde syntetiseres poly(thioether-co-carbonat)s bærende acetylgrupper bundet til vinylgrupper funktionaliserede bis- og tris-β-oxo-carbonater. De alifatiske polycarbonater med thio-bindinger i hovedkæden og acetyl-vedhæng i hver gentagende enhed blev fremstillet via fotokemisk induceret thiol-en-klikpolymerisation af bis- og tris-vinyl-β-oxo-carbonaterne med primære bisthioler. Disse polycarbonater depolymeriseres let under milde forhold ved hjælp af t-butylperoxid, hvilket producerer peroxysubstituerede cykliske carbonater og polyoler. Denne nedbrydning blev demonstreret ved hjælp af in-situ FTIR.
C=O-strækbånd i polymeren blev identificeret som følge af karbonatet (1746 cm−1) og fra den vedhæftede acetylgruppe (1723 cm−1). Disse C=O-absorptionsbånd faldt over tid, efter at 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD) og tert-butylhydroperoxid (TBHP) blev tilføjet til reaktionssystemet. Tilstedeværelsen af en ny top ved 1809 cm−1 som stammer fra C=O-strækbåndet af et cyklisk carbonat var forbundet med dannelsen af peroxy-funktionaliserede biscykliske karbonater og reflekterede polymernedbrydning.
In-situ FTIR til termoplastiske elastomerer
Bretzler, V., Grübel, M., Meister, S., & Rieger, B. (2014b). PDMS-holdige vekslende copolymerer opnået ved klikpolymerisation. Makromolekylær kemi og fysik, 215(14), 1396-1406. https://doi.org/10.1002/macp.201400178
Denne forskning fremhæver fordelene ved termoplastiske elastomerer (TPE) i forhold til kemisk tværbundne elastomere polymerer, der kræver dyre katalysatorer og kræver yderligere overvejelser. TPE tilbyder fordele inden for termisk behandling, hvilket gør dem til et værdifuldt valg til applikationer som 3D-print og sprøjtestøbning. Især viser denne undersøgelse, at poly(dimethylsiloxan) kan bruges som segmenter i TPE, og CuAAC-klikreaktioner kan konstruere lineære polymerer baseret på PDMS.
Forfatterne udvider denne forskning ved at fremvise inkorporeringen af forskellige funktionaliteter i en PDMS-holdig vekslende copolymer via CuAAC-reaktionen, hvilket resulterer i dannelsen af TPE med forskellige egenskaber. Forfatterne udforsker struktur-egenskabsforhold, som er afhængige af de forskellige azido-funktionaliserede oligosiloxansegmenter, samt geometrierne af de forskellige dialkyn-comonomerer, der anvendes i polymerisationerne.
ReactIR in-situ FTIR-spektrometeret gav indsigt i polymerisationskinetik ved at spore henfaldet af azidfunktionaliteten under reaktionen. Desuden viste in-situ FTIR-målinger en signifikant forbedring i polymerisationsreaktionshastigheden med tilsætning af en ækvivalent af tridentattriazolliganden tris((1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)amin (TBTA) til CuAAC-reaktionen. Desuden blev det optimale forhold mellem ligand og metal for at opnå den accelererende effekt bestemt til at være mellem 0,5 og 1,0 ækvivalenter, hvilket resulterede i den højeste reaktionshastighed. Denne undersøgelse kaster lys over potentialet i TPE og giver en omfattende forståelse af deres egenskaber og muligheder.
Citater og referencer
Klik på Kemi i tidsskriftspublikationer
- Plank, M., Frieß, F. V., Bitsch, C. V., Pieschel, J., Reitenbach, J., & Gallei, M. (2023b). Modulær syntese af funktionelle blokcopolymerer ved thiol-maleimid "klik"-kemi til porøs membrandannelse. Makromolekyler, 56(4), 1674-1687. https://doi.org/10.1021/acs.macromol.2c02255
- Bertozzi, C. R. (2022). En særlig virtuel udgave, der fejrer Nobelprisen i kemi 2022 for udviklingen af klikkemi og bioortogonal kemi. ACS Central Videnskab. https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01430
- Devaraj, N. K., & Finn, M. G. (2021). Introduktion: Klik på Kemi. Kemiske anmeldelser, 121(12), 6697-6698. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00469
- Huang, D., Qin, A., & Tang, B. Z. (2018). Oversigt over klikpolymerisation, kapitel 1. I klik polymerisation. Det Kongelige Selskab for Kemi. https://doi.org/10.1039/9781788010108
- Golas, P. L. & Matyjaszewski, K. (2010). At forene klikkemi med polymerisation: udvidelse af omfanget af polymere materialer. Chem. Soc. Rev., 39(4), 1338-1354. https://doi.org/10.1039/b901978m
- Qin, A., Lam, J. W. Y., & Tang, B. Z. (2010). Klikpolymerisering: Fremskridt, udfordringer og muligheder. Makromolekyler, 43(21), 8693-8702. https://doi.org/10.1021/ma101064u
- Sumerlin, B. S. & Vogt, A. P. (2010). Makromolekylær teknik gennem klikkemi og andre effektive transformationer. Makromolekyler, 43(1), 1-13. https://doi.org/10.1021/ma901447e
- Kolb, H. C., Finn, M. G., & Sharpless, K. B. (2001). Klik på Kemi: Diverse kemiske funktioner fra et par gode reaktioner. Angewandte Chemie, 40(11), 2004-2021. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010601)40:11
FTIR-undersøgelser af klikpolymerisationer
- De Silva, E. H., & Novak, B. M. (2021). Temperaturinduceret spiralformet sammentrækning og ekspansion i forgrenede polycarbodiimider og deres opløsningsmiddeldampfølende egenskaber. J. Makromolekylær videnskab, del A: Ren og anvendt kemi, 59(1), 11-19. https://doi.org/10.1080/10601325.2021.1978849 (på engelsk)
- Hendriks, B., van den Berg, O., & Du Prez, F. E. (2019). Urethanpolythioether selvtværbindende harpikser. Fremskridt inden for organiske belægninger, 136. 105215. https://doi.org/10.1016/j.porgcoat.2019.105215
- Krappitz, T., Brauer, D. D., & Theato, P. (2016). Syntese af poly(allyl 2-yliden-acetat) og efterfølgende post-polymerisationsmodifikation via thiol-en-reaktion. Polymer kemi, 7(27), 4525-4530. https://doi.org/10.1039/c6py00818f
- Nguyen, L. T., Devroede, J., Plasschaert, K., Jonckheere, L., Haucourt, N. H., & Du Prez, F. (2013). Levering af polyurethanskum med funktionalitet: en kinetisk sammenligning af forskellige "klik" og koblingsreaktionsveje. Polymer kemi, 4(5), 1546-1556. https://doi.org/10.1039/c2py20970e
- Derboven, P., D'hooge, D. R., Stamenović, M. M., Espeel, P., Marin, G. B., Du Prez, F. E., & Reyniers, M-F. (2013). Kinetisk modellering af radikal thiol-en-kemi til makromolekylært design: Betydningen af sidereaktioner og diffusionsbegrænsninger. Makromolekyler, 46(5), 1732-1742. https://doi.org/10.1021/ma302619k
- Tasdelen, M. A. (2011). Diels-Alder "klik"-reaktioner: nylige anvendelser inden for polymer- og materialevidenskab. Polym. Chem., 2(10), 2133-2145. https://doi.org/10.1039/c1py00041a
- Sun, J., Hu, J., Liu, G., Xiao, D., He, G., & Lu, R. (2011). Effektiv syntese af veldefinerede amfifile cylindriske børster Polymer med høj podningstæthed: grænseflade ''klik'' kemitilgang. J. Polymervidenskab del A: Polymerkemi, 49(5), 1282-1288. https://doi.org/10.1002/pola.24540
- Bonami, L., Van Camp, W., Van Rijckegem, D., & Du Prez, F. E. (2009). Nem adgang til et effektivt klikkatalysatorsystem baseret på poly(ethylenimin). Makromol. Rapid Commun., 30(1), 34-38. https://doi.org/10.1002/marc.200800607
- Fournier, D., & Du Prez, F. (2008). "Klik" kemi som et lovende værktøj til sidekædefunktionalisering af polyurethaner. Makromolekyler, 41(13), 4622-4630. https://doi.org/10.1021/ma800189z
- Du Prez, F. E., Lammens, M., & Fournier, D. (2008). Funktionalisering af stjerneformede polymerstrukturer til design af reaktive nanopartikler. Polymer Preprints 49(2) fra den 236. ACS-konference, 127-128. https://www.researchgate.net/profile/Filip-Du-Prez/publication/242268627_Functionalization_of_Star-shaped_Polymer_Structures_For_Design_Of_Reactive_Nanoparticles/links/54ccf09a0cf29ca810f731d8/Functionalization-of-star-shaped-polymer-structures-for-design-of-reactive-nanoparticles.pdf
- Billiet, L., Fournier, D., & Du Prez, F. (2008). Kombination af "klik"-kemi og trin-vækstpolymerisation til generering af stærkt funktionaliserede polyestere. Tidsskrift for polymervidenskab del A, 46(19), 6552-6564. https://doi.org/10.1002/pola.22966