Kemisk reaktionskinetik

I dagens hurtigt udviklende farmaceutiske, agrokemiske og fine kemiske sektorer kræver det stigende pres for at forkorte udviklingscyklusser et skift mod mere effektive forskningsmetoder. Dette whitepaper undersøger, hvordan integrationen af datarig eksperimentering (DRE) og kinetisk modellering giver den dybe procesforståelse, der er nødvendig for at overholde disse tidsrammer. Ved at udnytte data med høj densitet kan forskere strømline arbejdsgange, forbedre proces­sikkerheden og sikre bæredygtighed gennem hele opskaleringsprocessen.

Reaktionskinetik giver en måling af reaktionshastigheder, faktorer der påvirker hastigheden af en kemisk reaktion, og indsigt i reaktionsmekanismer. At forstå en reaktions kinetik er afgørende for at kunne styre en reaktion og styre den ønskede reaktionsudvikling. Ved at teste og identificere, hvordan variabler påvirker reaktionshastigheden, optimeres produkterne, og biprodukter reduceres.

Gennem undersøgelse af reaktionskinetik bestemmes både de individuelle ordener af elementære trin i en reaktion og reaktionens samlede orden. Det er vigtigt at kende reaktionens orden, fordi den definerer sammenhængen mellem koncentrationen af reaktanter og reaktionshastigheden. Hvis en reaktion for eksempel samlet set er anden orden, betyder det, at reaktionshastigheden stiger med kvadratet af koncentrationen af reaktanterne. De enkelte reaktanters orden bestemmes og afspejler, hvor meget koncentrationen af en individuel reaktant enten fremskynder eller bremser en reaktion. 

In-situ molekylær spektroskopi giver kinetisk hastighedsinformation

Ved at måle ændringer i koncentrationen af reaktionsarter som funktion af tid under faktiske reaktionsbetingelser giver in-situ spektroskopi som ReactIR og ReactRaman vigtige oplysninger til kemiske kinetikstudier. Typisk beregnes kemisk reaktionskinetik ud fra initialhastighedsstudier. Ét reagens holdes ved en kunstigt høj koncentration, så koncentrationen er praktisk talt konstant, og de kinetiske hastigheder beregnes ud fra ændringen i koncentrationen af et andet reagens. På grund af de begrænsninger, der er forbundet med offline-analyse, registreres de fleste koncentrationsændringer aldrig ud over de første få minutter, så forsøget må gentages flere gange ved varierende koncentrationer.

Til sammenligning giver ReactIR og ReactRaman kontinuerlige data gennem hele en reaktion, hvilket muliggør beregning af hastighedslove med færre eksperimenter som følge af datamaterialets omfattende karakter.

In-situ prøvetagning under reaktionen til understøttelse af analyse med offline-analytiske metoder

Når synteser kræver offline-analyse med HPLC eller NMR eller MS, leverer EasySampler reaktionsprøver uden at forstyrre reaktionsblandingen. Systemet udtager automatisk en reaktionsprøve med forudindstillede tidsintervaller, kvæler reaktionen og fortynder prøverne for at forberede dem til analyse. Ud over at levere nødvendig kinetisk information giver EasySampler prøver til offline kvantitativ analyse ved kromatografi, som kan bruges til at kalibrere de spektroskopiske målinger via univariate eller multivariate metoder. Disse kalibreringssæt gør det muligt for ReactIR og ReactRaman at levere direkte kvantitativ måling i realtid på reaktionsblandinger.

Værdien af in-situ målinger til opnåelse af kinetisk information:

• Mål data for koncentration vs. tid for reaktanter og produkter gennem hele reaktionens forløb, så ingen information går tabt
• Muliggør datarige eksperimenter til avancerede kinetiske teknikker såsom RPKA
• Reducerer antallet af eksperimenter, der er nødvendige for at bestemme hastighedskonstanter, hastighedslove og andre vigtige kinetiske oplysninger
• Tester hurtigt effekten af reaktionsvariabler på reaktionsudfaldet
• Opnår fuldstændige oplysninger til at bekræfte foreslåede reaktionsmekanismer 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Forfatterne rapporterer en ny metode til SO₂F₂-medierede substitutionsreaktioner, der tager udgangspunkt i carboxylsyrer. De fastslog, at SO₂F₂-medieret syreaktivering danner et kortlivet anhydridintermediat, som omdannes til det tilsvarende acylfluorid. De rapporterer også, at tetrabutylammoniumchlorid eller -bromid fremskynder dannelsen af acylfluorid.

ReactIR-målinger gav indsigt i mekanismen for den sulfurylfluorid-medierede reaktion af 3-fenylpropionsyre til det tilsvarende acylfluorid ved at påvise det kortlivede anhydridintermediat og ved at følge et bånd ved 1846 cm^-1, der er forbundet med dannelsen af acylfluoridproduktet. ReactIR-målingerne viste også, at omdannelseshastigheden til acylfluorid blev øget i nærvær af tetrabutylammoniumhaliderne. Ved at følge dannelsen og omdannelsen af anhydridintermediatet via 1820 cm^-1 C=O-toppen viste forfatterne, at tetrabutylammoniumhaliderne fremskynder omdannelsen af anhydridet til acylfluorid. Endvidere fandt de ved hjælp af IR-dataene sammen med kinetisk modellering via COPASI (Complex Pathway Simulator) stærk støtte for deres foreslåede mekanisme for halidaccelerationsprocessen.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

Muligheden for online HPLC-analyse af reaktionsblandinger er meget nyttig i situationer, hvor in situ-spektroskopiske målinger er mindre praktiske på grund af overlappende spektraltoppe eller lav koncentration af nøglekomponenter. Forfatterne beskriver udviklingen af et reaktionsovervågningssystem, der tager en tidsstyret prøve fra en reaktionsblanding i et handskerum, fortynder prøven, sender den videre til en HPLC uden for handskerummet til analyse og derefter gør hele systemet klar til den næste reaktionsprøve. En mikroprocessor håndterer og automatiserer systemets trin. De anvendte dette nye system til at følge reaktionskinetikken for en række Buchwald-Hartwig-amineringer. De forskellige amineringreaktioner udviste interessante og til dels uventede forløb. For eksempel viste synteser med arylhaliderne jodbenzen og brombenzen tydelige forløb, som ikke udviste klassisk kinetik.

En nøglekomponent i dette automatiserede system er EasySampler-sonden, som bruges til at udtage en fortyndet reaktionsprøve og levere den til en sprøjtepumpe, der igen sender prøven til en injektionssløjfe på en nanoventil. Under computerstyring er injektionssløjfen justeret mellem HPLC-pumpen og kolonnen til prøveinjektion og analyse. Systemet skyller automatisk linjerne og fylder EasySampler-sonden med fortyndingsmiddel som forberedelse til at udtage den næste prøve. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Forfatterne fremhæver betydningen af dirhodiumtetracarboxylater som katalysatorer for reaktioner med diazoforbindelser, hvor kvælstof fjernes, og der dannes kortlivede metalkarben-intermediater. Disse katalysatorer har vist sig at være nyttige til en række synteser, herunder enantioselektive cyclopropaneringer. På grund af omkostningerne ved rhodium og andre faktorer var de interesserede i at undersøge cyclopropaneringer ved hjælp af disse rhodiumkatalysatorer ved meget lave katalysatormængder. Mere specifikt undersøgte de kinetikken for cyclopropanering ved hjælp af en række nyligt tilgængelige chirale dirhodiumkatalysatorer for at bestemme deres relative ydeevne ved lave katalysatormængder.

In situ-FTIR-målinger ved brug af ReactIR-teknologi viste sig at være en ideel metode til at undersøge disse reaktioner ved at følge hastigheden for forsvinden af azid-IR-toppen ved 2103 cm-1. Kinetikken for cyclopropaneringerne for en række forskellige katalysatorer blev målt, men forskerne besluttede at undersøge en af katalysatorerne med langsommere hastigheder nærmere, da den udviste det højeste niveau af enantioselektivitet. De fandt, at en reduktion af katalysatorbelastningen fra 0,0025 mol% til 0,001 mol% medførte, at enantioselektiviteten faldt. For at opnå høj enantioselektivitet ved de lavere katalysatorbelastninger blev der udført en række forsøg med forskellige opløsningsmidler og reaktionsbetingelser. De fandt, at dimethylcarbonat viste sig at være et overlegent opløsningsmiddel til at opnå både lavere belastninger og høj enantioselektivitet. Forskerne anvendte denne nye viden på syntesen af et vigtigt mellemprodukt i syntesen af et hepatitis C-lægemiddel, hvilket resulterede i en 200 gange lavere katalysatorbelastning og endnu højere enantioselektivitet.

Få dybdegående information om reaktionskinetik, mekanismer og forløb. Understøt sikker og optimeret opskalering af kemi. ReactIR og ReactRaman in situ-spektroskopi giver overvågning af kemiske reaktioner i realtid til batch- og kontinuerlige flow-synteser.

• Udvikl trends i realtid for centrale reaktionsarter: reaktanter, mellemprodukter, produkter og biprodukter
• Opnå datarig information til traditionel kinetisk analyse eller metoder til Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Overvåg reaktioner, hvor det er vanskeligt, umuligt eller uønsket at fjerne en prøve til offline-analyse (lav temperatur, forhøjet temperatur/tryk, viskøse, toksiske reagenser, meget energirige reaktioner, luft-/fugtfølsomme, kortlivede mellemprodukter)
• Undersøg centrale faser i en reaktion eller proces, såsom reaktionsstart, induktionsperiode, akkumulering, omdannelse og slutpunkt. Registrer reaktionsstop eller forstyrrelser. Bestem hurtigt effekten af variable på reaktioner.
• Forbedr forståelsen af opløsningskrystallisationsprocesser med ReactRaman til overvågning af krystallografisk form og polymorfi samt ReactIR til undersøgelse af opløsningsmiddeleffekter og overmætning.

EasySampler er en automatiseret teknologi uden tilsyn, der leverer repræsentative og reproducerbare prøver. Den sondebaserede teknologi har en mikrolomme, som tager prøver på et hvilket som helst givet tidspunkt, slukker in situ og fortynder dem, så de er klar til offline analyse. 

EasySampler understøtter forståelsen af reaktionen ved at levere prøver efter behov. Prøvetagning udføres under reaktionsbetingelser, hvilket gør den virkelig repræsentativ. De indsamlede og tidsstemplede prøver kan analyseres via offline analytiske metoder, og resultatet integreres tilbage i datastrømmen. En yderligere værdi ligger i den øgede datakvalitet gennem automatisk og problemfri dataindsamling. Den øgede nøjagtighed og præcision ved automatiseret prøvetagning giver højere kvalitet end manuel prøvetagning. 

Dybtgående kendskab til kemisk reaktionskinetik og mekanismer for reaktionstrin  fremskynder udviklingen og optimeringen af processer. Reaction Lab er et modelleringsværktøj, der giver dybtgående viden om kinetikken af reaktionstrin i en proces. Det hjælper med at optimere disse reaktioner ved at modellere virkningen af en række variabler samtidigt og dermed afsløre det bedste sæt driftsbetingelser for reaktionen. Reaction Lab understøtter forståelsen af reaktionsmekanismer og gør det muligt at designe processer mere effektivt på baggrund af denne indsigt. Kinetisk modellering muliggør også en større forståelse af en reaktions potentielle robusthed. Reaktionens respons på virkningen af varierende specifikke parametre og betingelser kan observeres, og der kan genereres responsflader, som giver indsigt i afvejninger mellem udbytte og urenheder.

For at få den maksimale værdi ud af kinetisk modellering er det vigtigt at bruge eksperimentelle data fra analytiske metoder. Reaction Lab kan håndtere data fra offline- og onlinemetoder. Eksperimentelle data muliggør beregning af nøjagtige hastighedskonstanter og aktiveringsenergier til brug i modeller. For meget hurtige reaktioner, eller for reaktioner, der til tider udviser perioder med hurtig ændring i sammensætning, kræves der flere datapunkter, end offline-metoder kan levere. Realtids, in situ spektroskopisk analyse med ReactIR eller ReactRaman er ideel til disse situationer såvel som til reaktioner, der har ustabile analyter, eller hvor det er vanskeligt eller farligt at få adgang til en prøve. I alle tilfælde kræver nøjagtige eksperimentelle data til kinetik fremragende temperaturkontrol af reaktioner, som leveres af automatiserede kemiske reaktorer. 

Kombinationen af in situ PAT og kinetisk modellering i Reaction Lab understøtter udviklingen af robuste, skalerbare processer ved at sikre, at de enkelte reaktionstrin er godt forstået og grundigt optimeret.