C-H aktiveringsreaktioner

CH-bindingsaktivering er en række mekanistiske processer, hvorved stabile kulstof-hydrogenbindinger i organiske forbindelser spaltes. Formålet er at muliggøre funktionalisering af disse molekyler, hvilket fører til syntese af mere komplekse mellem- eller produktforbindelser, der ofte indeholder C-0-, C-C- og C-N-bindinger. Evnen til at spalte C-H-bindingen gør det muligt at omdanne billige råmaterialemolekyler til kommercielt værdifulde molekyler. Rettet CH-aktivering muliggør selektivitet og specificitet i syntesen af mere komplekse molekyler af betydning i farmaceutiske og finkemiske applikationer.

Der er en række mekanismer, hvormed CH-bindinger aktiveres, herunder oxidativ addition, σ-bindingsmetatese, elektrofil substitution osv. C-H-aktivering sker pr. definition via katalytiske mekanismer,  f.eks. ved anvendelse af overgangsmetaller som Pt, Rh, Ir osv. i katalytiske oxidative additionsreaktioner. En proton bundet til et carbonatom på substratets carbonhydridmolekyle koordineres med overgangsmetallet for at danne en mellemliggende organometallisk art. Dette mellemprodukt kan reagere med andre arter for at danne den funktionaliserede kulstofbinding. C-H spaltning og funktionalisering kan foregå støkiometrisk, for eksempel ved hjælp af Friedel-Craft kemi via elektrofil aromatisk substitution. C-H aktivering/borylering af substratmolekyler via overgangsmetaller er især nyttig til at skabe C-B-bindinger,  og organiske boronforbindelser bruges i krydskoblingsreaktioner, hvilket gør dem vigtige i dannelsen af C-C-bindinger.   

Biokatalytiske, elektrokatalytiske og fotokatalytiske reaktioner samt hybridteknikker, såsom fotobiokatalyse og fotoelektrokatalyse, bruges i stigende grad til at aktivere CH-bindinger. Dette er forbundet med interessen for C-H-aktivering under mildere forhold og brug af metalkatalysatorer med rig på jorden til mere bæredygtige tilgange til kemisk syntese.  Desuden muliggør C-H-aktivering under mildere forhold syntese af molekylær funktionalitet, der ikke ville være tolerant over for de hårdere reaktionsbetingelser ved termisk kemokatalyse.

Aktivering og funktionalisering af C-H-bindinger er af stor interesse for organisk syntese, og udviklingen af katalysatorer til aktivering af C-H-bindinger er ligeledes genstand for intens forskning.  Drivkræfterne bag dette arbejde er, at C-H-aktivering gør det muligt effektivt at omdanne relativt simple kulbrinter til mere komplekse molekyler.  reaktioner kan potentielt udføres under mildere forhold med mindre toksiske eller dyre reaktanter, og funktionel gruppepositionsselektivitet forbedres,  hvilket gør C-H-aktivering ønskelig for dannelsen af C-C-bindinger sammenlignet med mere klassiske metoder såsom krydskoblingsreaktioner.

Udviklingen af katalysatorer til udførelse af C-H-aktivering spænder over overgangsmetallerne og oxidationstrin, associerede ligander og elektrontilgængelighed definerer mekanismer og veje.   Som et eksempel kan nævnes, at højvalente metaller som Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II) og Ru(II)  reagerer via elektrofile veje, mens lavvalente, elektronrige metaller som Rh(I) eller Ir(I) fortsætter ved oxidativ tilsætning i C-H-aktiveringsreaktioner.   C-H binder og kan i et eksempel bruges til orthometallering og funktionalisering af aromatiske kulbrinter. Uanset om et metalatom er chelateret eller koordineret, driver funktionelle grupper positionsselektivitet. 

Når man betragter C-H funktionalisering generelt, resulterer Friedel-Crafts reaktioner og andre alkylerings - og aryleringsreaktioner i funktionalisering af C-H bindinger.  Metalleringsreaktioner involverer ofte C-H aktivering i dannelsen af C-M bindinger.  De mange krydskoblingsreaktioner funktionaliserer C-H bindinger og i Suzuki-Miyaura kobling, aktiveres / metallering af C-H for at danne en CB-binding  til udvikling af de nødvendige organoborreaktanter. Yderligere vigtige C-H aktiverings-/metalleringsreaktioner inkluderer C-Li-bindingsdannelse i lithiationsreaktioner. 

Når man overvejer katalytiske reaktioner, er der en lang række variabler, der kan påvirke det tilsigtede resultat.  Afhængig af det anvendte katalytiske metal, ligander, reagenser og reaktanter, er temperatur, tryk, blanding, doseringshastigheder alle afgørende for resultatet.  Som følge heraf forfølges aktivt undersøgelse af kinetik, mekanisme og termodynamik af katalytiske reaktioner, ligesom postulering af den katalytiske cyklus. For at opnå dette kræves omhyggelig kontrol af reaktionsvariabler og evnen til at spore nøglearter under faktiske reaktionsforhold. 

Kemiske synteser, der anvender C-H bindingsaktivering, repræsenterer et af de mest forskningsmæssigt undersøgte områder inden for kemi.  Det stadigt voksende omfang af C-H aktiveringsreaktioner og relateret funktionalisering af carbonbindinger er et direkte resultat af dybtgående forståelse af kinetik, mekanisme og veje for katalytiske processer.

Indsamling af data af høj kvalitet til disse målinger kræver præcis og nøjagtig kontrol af grundlæggende reaktionsparametre/variabler, herunder temperatur, tryk, reaktantdoseringshastighed og omrøringshastighed. EasyMax og OptiMax automatiserede  kemiske reaktorer bruges i akademiske og industrielle laboratorier til dette. EasyMax-kapaciteten er for nylig blevet udvidet for at muliggøre præcis styring af temperaturer helt ned til -78 °C - selv når den er uden opsyn, hvilket udvider designpladsen til reaktioner af typen C-H aktivering. EasyMax kan udstyres med kalorimetrisk kapacitet (EasyMax HFCal) til måling af reaktionstermodynamiske egenskaber og af sikkerhedsmæssige årsager.

Den sikkerhed, der opnås ved overlegen reaktorstyring, fremmer tilliden til målenøjagtigheden af reaktionsarter, der omfatter reagenser, reaktanter, katalysatorarter, katalysatorligander, transiente mellemprodukter og urenheder fra biprodukter.  Datarige eksperimenter fra in situ, realtidssporing af disse reaktionsarter fremskynder udviklingen af kinetiske parametre og understøttelse af foreslåede reaktionsmekanismer, herunder katalytiske cyklusser.   in situ er realtids FTIR-spektroskopi og Raman-spektroskopi velafprøvede metoder til dybdegående forståelse af katalytiske reaktioner. ReactIR- og ReactRaman-analysatorer er specielt designet til kemisk reaktionsanalyse og har en række indføringssonder og flowceller, der håndterer det brede temperatur- og trykområde, der ofte kræves til C-H aktivering og funktionaliseringsundersøgelser.   til in-line indsamling, bratkøling og fortynding af reaktionsprøver. EasySampler gør det muligt at hente prøver under reaktionsforhold, hvilket eliminerer de problemer, der er forbundet med manuel prøveudtagning af kemi udført ved udfordrende temperaturer, tryk og/eller luftfølsomme reaktioner.

EasyMax og OptiMax automatiserede syntesereaktorer er kemiske arbejdsstationer, der er ideelle til forskning, udvikling og parameteroptimering af kemiske reaktioner, herunder C-H aktivering og funktionaliseringsreaktioner.  De kemiske reaktorer tilbyder præcis kontrol af stort set alle reaktionsvariabler forbundet med C-H aktiveringsreaktioner, inklusive dem, der udføres ved forhøjede eller subomgivende temperaturer.

• Kontroller og registrer alle kritiske parametre, herunder reagensdoseringshastighed, temperatur, blanding og tryk
• Ideel til udførelse af kinetik og mekanistiske undersøgelser, som er afgørende i udviklingen af C-H aktiveringssynteser
• Giv overlegen understøttelse af DoE-undersøgelser og datarige eksperimenter, såsom RPKA (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Fuldt integreret in-situ, realtidsspektroskopi, herunder ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman) samt EasySampler til automatiseret, in-situ reaktorprøvetagning, når off-line analyse er påkrævet
• iC-software muliggør automatiseret udførelse og kontrol af alle eksperimenter og perifert udstyr samt fuld datafangst og registrering

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluering af potentielle sikkerhedsrisici forbundet med Suzuki-Miyaura-krydskoblingen af arylbromider med vinylborarter",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359

Forfatterne undersøgte sikkerhedsrisici som følge af Suzuki−Miyaura-krydskobling af arylbromider med vinylborforbindelser.  Specifikt afslørede den termiske profil, der blev registreret for krydskoblingen af 1-brom-3-(trifluormethyl)benzen med kaliumvinyltrifluorborat under specifikke betingelser, en signifikant exoterme ved tilsætning af katalytisk 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid [Pd(dppf)Cl2].  Via kalorimetrisk undersøgelse med EasyMax, De fastslog, at både reaktionshastigheden og eksotermen var større i vandige systemer i forhold til vandfrie forhold, men at selv uden vand var eksotermens størrelse og hastighed stærkt afhængig af reaktanter, reagenser, opløsningsmidler og katalysatorer. 

Yderligere undersøgelser af den specifikke kilde til exotermen blev udført . Tidligere arbejde viste, at polymerisation af styrenprodukterne kan relateres til exotermer.  For at afgøre, om polymerisation kan være årsagen, blev der anvendt ReactIR-målinger til at spore forbruget af udgangsmateriale efter tilsætning af Pd(dppf)Cl2, og dette viste sig at korrelere med den observerede varmeomdannelse.  en længere periode, og ReactIR-sporing viste ingen produktpolymerisation, hvilket eliminerede den potentielle årsag.

Forskerne var interesserede i at forstå den kinetiske profil, mekanismen for dannelse af urenheder og bestemme endepunktet for denne palladiumkatalyserede C-H aktiveringsreaktion.  De fandt ud af, at hvis ilt introduceres til reaktorens headspace, går reaktionen i stå, og iltniveauer på 5000 ppm vil resultere i en 50 % stigning i reaktionstiden. De brugte en EasySampler til at eliminere muligheden for utilsigtet indføring af O₂ ved prøvetagning af reaktionsblandingen til UPLC-analyse. EasySampler er en automatiseret inline-teknologi til udtagning og slukning af tidsindstillede, repræsentative prøver fra reaktioner, herunder reaktioner ved sub-omgivende eller forhøjede temperaturer, heterogene reaktioner eller luftfølsomme reaktioner.  Til denne reaktion blev EasySampler brugt til at fange og slukke 12 prøver over en 24-timers periode.

Den UPLC-genererede reaktionsprofil gav indsigt i sammenkoblinger af de urenheder, der blev observeret i blandingen, og fremhævede især behovet for en stram reaktionscyklustid. Baseret på disse oplysninger var forskerne i stand til hurtigt at indstille proceskontroller til at relatere reaktionstid til primære omdannelses- og urenhedsniveauer. De fastslog, at når produktet når en maksimal omdannelse efter ca. 7-8 timer, skal reaktionssystemets temperatur falde til 20 °C for at undgå dannelse af cyanorenheder. Hvis blandingen fortsætter med at røre for længe, dannes Des-CN-biproduktet pludseligt og kan ikke let fjernes i efterfølgende oparbejdnings- og reaktionstrin.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Kraften i iodanstyret CH-kobling: En gruppeoverførselsstrategi, hvor en halogen arbejder for pengene. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mekanistisk indsigt i katalytisk redox-neutral C-H-bindingsaktivering, der involverer mangan(I)-carbonyler: Katalysatoraktivering, omsætning og deaktiveringsveje afslører et indviklet netværk af trin. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316-2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, AL, et al., Selektiv kontinuerlig flowjodering styret af direkte spektroskopisk observation af ligevægtige aryllithiumregioisomerer. Organometallics 2019, 38, 129-137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, CJ, Greenaway, FT, Emmert, MH Mekanistisk indsigt i Fe-katalyserede α-CH-oxidationer af tertiære aminer. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dobbelt guld/sølvkatalyse, der involverer alkynylguld(III)-mellemprodukter dannet ved oxidativ tilsætning og sølvkatalyseret C-H-aktivering til direkte alkynylering af cyclopropener. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, MS & Emmert, MH, Fotoredox-katalyseret Cα−H cyanering af uaktiverede sekundære og tertiære alifatiske aminer: Late-Stage Functionalization and Mechanistic Studies, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Metalfri C-H Funktionalisering af alkaner af Aryldiazoacetates. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Radikal C-H fluorering ved hjælp af ubeskyttede aminosyrer som radikale forløbere.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949-2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Kobberkatalyseret aerob iltning af benzylpyridin N-oxider og efterfølgende postfunktionalisering.   Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Faktorer, der styrer C-C-spaltning versus C-H-bindingshydroxylering i kobberkatalyserede oxidationer af ketoner med O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, DP et al., C-H Aktivering på Co,O-steder: Isolerede overfladesteder versus molekylære analoger. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987-14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalytisk selen-fremmet intermolekylær friedel-håndværksalkylering med simple alkener. Org. Lett. 2016, 18(5), 912-915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Syntese af substituerede tetrahydroisoquinoliner ved lithiering og derefter elektrofil slukning. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J., Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C-H Arylering af heterocykliske N-oxider gennem in situ-diazotisering af aniliner uden tilsatte promotorer: En grøn og selektiv koblingsproces.  2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Kobberkatalyseret intermolekylær C(sp3)-H-bindingsfunktionalisering mod syntese af tertiære carbamater, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselektiv, palladiumkatalyseret α-arylering af N-Boc-pyrrolidin: in situ reagere IR-spektroskopisk overvågning, omfang og syntetiske applikationer. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. doi: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselektiv, palladiumkatalyseret r-arylering af N-Boc-pyrrolidin. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalytisk C-H aktivering. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086-7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C-H bindingsfunktionaliseringsreaktioner muliggjort af fotobiokatalytiske kaskader, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. C-H aktivering. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, RJ Specialafsnit om overgangsmetalkatalyseret syntese af medicinsk relevante molekyler Overgangsmetalkatalyseret CH-aktivering til syntese af medicinsk relevante molekyler: En gennemgang. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Metalkatalyseret CH-aktivering/funktionalisering: Det grundlæggende. J. Mol. Catal. A: Kemisk (2017), 426, del B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Nylige fremskridt inden for lysdrevet C-H-bindingsaktivering og opbygning af C-C-bindinger med CO₂ som råmateriale til kulstofopsamling og -udnyttelsesteknologi, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  CH-aktivering og konvertering i organiske forbindelser: En gennemgang (2021). J. Analyse og beregning, XV(XI).
• NSF Center for Selektiv C-H Funktionalisering, CCHF | Hjem (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3d Transition Metals for C-H Activation, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C-H Aktivering: Mod bæredygtighed og applikationer, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245-261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., og Chao-Jun Li, C-J. Reaktioner af C-H-bindinger i vandkemi Rev. 2007, 107, 2546-2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalyseret C-H-aktivering af 3D-metaller med rigelige mængder på jorden og videre. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84-104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Storskala anvendelser af overgangsmetalkatalyserede koblinger til syntese af lægemidler. Chem. Rev. 2011, 111, 2177-2250