Grignardovy reakční mechanismy

Při Grignardově reakci reagují alkyl-, aryl-, vinylorganohořčíkové halogenidové sloučeniny s molekulami, které mají polarizované vazby, včetně ketonů, esterů, aldehydů, organických kyselin, nitrilů a amidů. Tyto organohořčíkové halogenidové sloučeniny, známé jako Grignardova činidla, jsou nukleofily, které napadají elektrofilní atom uhlíku například karbonylovými vazbami. Grignardovy reakce jsou důležité díky své schopnosti tvořit vazby uhlík-uhlík.

Grignardova činidla jsou silné báze a budou reagovat s protickými sloučeninami, což z nich činí mimořádně cenné nástroje pro organickou syntézu. Jako příklad lze uvést, že organohalogenidy hořečnatý podstoupí přidání ke karbonylové vazbě ketonu nebo aldehydu za vzniku aduktu, který se poté hydrolyzuje za vzniku alkoholu. Stovky různých alkoholů byly syntetizovány pomocí Grignardovy reakce. 

Hodnotu Grignardovy reakce nelze přeceňovat. Obecně platí, že Grignardovy reakce představují jeden z nejlepších způsobů v organické chemii k produkci CC vazeb a umožňují vazbu alkylových řetězců. Například Grignardova činidla se často používají k alkylaci aldehydů a ketonů. Chemik má k dispozici jen málo reagencií, které jsou pro tvorbu CC vazeb tak účinné jako Grignards.

Uhlík je elektronegativnější než hořčík a vazba kov-uhlík v Grignardových regentech je poměrně iontová. Tyto karbanionty jsou poměrně nukleofilní a snadno reagují s elektrofilními skupinami, jako jsou karbonylové části. Grignardova činidla tedy reagují s formaldehydem za vzniku primárních alkoholů, s aldehydy za vzniku sekundárních alkoholů a ketonů a estery a halogenidy kyselin za vzniku terciárních alkoholů.

Reakcemi různých organických sloučenin s Grignardovými činidly se získávají aminy, ketony, nitrily, thioly, aldehydy atd. Grignardova činidla mohou reagovat s různými halogenidy za vzniku vazeb uhlík-hetero atomy.

Vzhledem k exothermičitě Grignardovy tvorby a celkové reaktivitě Grignardových činidel může být jejich syntéza obzvláště nebezpečná. Bez ohledu na to je tvorba Grignardových činidel a následné Grignardovy reakce široce používány při výrobě jemných chemických a farmaceutických sloučenin.

Syntéza Grignardova činidla může mít proměnlivou indukční periodu spojenou s autokatalytickým procesem, který urychluje tvorbu radikálů na kovovém hořčíku. Ačkoli reakce může být pomalá, protože počet hořčíkových radikálů se rychle zvyšuje, reakce může rychle postupovat se současným významným uvolňováním tepla. Pokud není dobře kontrolováno, může tento problém s indukční periodou následovanou rychlou iniciací vyústit v nekontrolovatelnou reakci. Variabilita a příliš dlouhá indukční doba je často způsobena přítomností stopových nečistot v roztoku nebo pasivitou způsobenou oxidovou vrstvou na povrchu hořčíku. Předávkování organohalidem během této doby zhoršuje nebezpečnou povahu reakce při zahájení.

Problémy spojené s čistotou činidla a reaktantu, typem vytvořeného Grignardova činidla a reakčními proměnnými je třeba pečlivě pochopit a kontrolovat. Z tohoto důvodu se chemici a inženýři obrátili na reakční kalorimetr RC1mx pro měření exotermicity Grignardových reakcí a ReactIR pro sledování dávkování koncentrace organických halogenidů a pro sledování tvorby Grignardova činidla.  Využití online monitorování tepelné a hmotnostní bilance odhaluje souvislost mezi reakčními proměnnými a reakčním výkonem. zajištění bezpečnosti syntézy Grignardových činidel.

Farmaceutický průmysl stále více využívá kontinuální průtokovou chemii buď jako alternativu, nebo ve spojení s tradičními syntézami šarží. Výhody průtokové chemie jsou dobře známy. Mezi nejdůležitější výhody patří snížení rizika reakcí, protože v daném okamžiku se buď formuje, nebo používá pouze malé množství energetických materiálů. Vzhledem k velké ploše povrchu průtokového zařízení je také umožněna vynikající regulace teploty a zejména exotermů. Z těchto důvodů se značně rozšiřuje použití průtokové chemie při syntéze Grignardových činidel a aplikace těchto činidel na širokou škálu organických syntéz. Inline FTIR spektroskopie pomocí ReactIR vybavená optimalizovanou průtokovou celou FTIR-ATR se často používá při průtokových syntézách ke sledování tvorby Grignardova činidla a/nebo konečného produktu Grignardových reakcí.

Jako příklad lze uvést nedávný článek, který popisoval přepracování procesu pro rozhraní API, které používalo strategii kontinuálního toku, což poskytlo řadu výhod oproti stávajícímu dávkovému procesu. Mezi výhody patřilo méně syntetických kroků, nižší spotřeba energie a menší spotřeba surovin. Jedním z klíčových kroků byl vývoj metody kontinuálního toku pro počáteční krok, Grignardova adice mezi 10,10-dimethylanthrone (10,10DMA) a 3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesiumchloridem, což vedlo k tvorbě alkoxidu hořečnatého. Průtoková cela ReactIR byla umístěna za první cívkou reaktoru, aby monitorovala Grignardův krok v celkové reakční sekvenci, konkrétně sledovala karbonylovou skupinu výchozího materiálu 10,10DMA jako funkci času, aby se zajistilo, že dojde k úplné konverzi.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign dávkové syntézy aktivní farmaceutické přísady (API) na bázi Grignarda na průtokový proces pro přípravu melitracenu HCl", Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR spektrometry

• Sledování průběhu Grignardovy reakce v reálném čase; Sledujte reaktanty, činidla, meziprodukty, produkty a vedlejší produkty
• Bezpečnější příprava Grignardových činidel; inicializace, konverze, akumulace, stalling, koncový bod
• Získat klíčové kinetické a mechanické informace
• Monitorování syntézy Grignardových činidel a Grignardsových reakcí v procesech kontinuálního toku v reálném čase

Reaktory pro chemickou syntézu a reakční kalorimetrie 

• Přesné, automatizované řízení pro testování a optimalizaci parametrů reakce
• Měří tepelný tok během generování Grignardova činidla a Grignardovy reakce pro zajištění bezpečnosti a optimalizovaného reakčního výkonu
• Podpora rozvoje a úsilí o bezpečné rozšiřování

• Stopová in situ konverze organohalidového reaktantu a tvorba Grignardova činidla
• Monitorovat a kontrolovat akumulaci nezreagovaného organohalidu za účelem minimalizace zastavení a nekontrolovatelné reakce
• Eliminovat odběr vzorků pomocí drapáku; měřit reakční druhy in situ , aby se minimalizovalo vnášení škodlivého vzduchu a vlhkosti
• Vyvíjejte profily trendů v reálném čase pro klíčové reakční druhy: reaktanty, meziprodukty, produkty, vedlejší produkty v Grignardových reakcích
• Získejte informace bohaté na data pro tradiční kinetickou analýzu nebo metody analýzy kinetické progrese reakce (RPKA)
• Testování účinků reakčních proměnných na výkon

Při typické syntéze Grignardova činidla je reaktor nejprve naplněn kovovými třískami Mg v THF. Přidá se malá část organického halogenidu (R-X) a směs se přivede k refluxu. Tvorba Grignardova činidla může být pomalá, ale jakmile reakce začne, jak je indikováno exotermickým zvýšením teploty, přidá se zbývající R-X.

Vzhledem k tomu, že detekce exotermu může být za podmínek refluxu obtížná, používá se in situ FTIR spektroskopie ke sledování koncentrace organického halogenidu a tvorby Grignardova činidla. Bod zahájení reakce a následná tvorba Grignardova činidla se průběžně měří v průběhu reakce.

Trend relativní koncentrace R-MgBr ukazuje dvě počáteční přidání arylhalogenidu. K zahájení dochází až po dvou hodinách reakce a nepřetržité informace v reálném čase, které poskytuje ReactIR, zajišťují zvládnutelnou akumulaci arylhalogenidu.

• Akumulace reaktantů nebo energie, která je jasně srozumitelná pro rozhodnutí založená na datech ve velkém měřítku
• Zajistěte dostatečné chlazení ve velkém měřítku, aby se zabránilo zvýšení teploty následované nekontrolovatelnou reakcí
• Pochopte dopad opožděných nebo autokatalyzovaných reakcí
• Sledování vývoje tlaku a plynu
• Sledování přenosu tepla a hmoty

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Teleskopická strategie spojování Knochel-Hauser/Kumada-Corriu pro funkcionalizované aromatické heterocykly", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Organická chemie s kontinuálním tokem: Úspěchy a úskalí na rozhraní se současnými společenskými výzvami", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Metodika návrhu procesu pro organokovovou chemii v systémech s kontinuálním tokem", Tetrahedron, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign dávkové syntézy aktivní farmaceutické přísady (API) na bázi Grignarda na průtokový proces pro přípravu melitracenu HCl", Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Vývoj komerčního výrobního procesu Palbociclib. Část I: Řízení regioselektivity v Grignardem zprostředkované SNAr couplingu", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Vývoj a řízení procesů s nedávnými novými FBRM, PVM a IR", Org. Proces Res. Dev., 2015, 19 (1), str. 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Kontinuální příprava činidel arylmagnesium v toku s inline IR monitorováním", Org. Proces Res. Dev., 2012, 16 (5), str. 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Zlepšení bezpečnosti procesu a efektivity Grignardových reakcí monitorováním v reálném čase", Org. Proces Res. Dev., 2007, 11, str. 1135-1140.

Zkoumání syntézy Grignardových činidel pomocí IR monitorování a reakční kalorimetrie přináší významný vhled do bezpečné přípravy těchto důležitých činidel. V jednom z prvních příkladů David am Ende a jeho kolegové ze společnosti Pfizer demonstrovali hodnotu těchto technik pro zmírnění rizik spojených se škálováním syntézy Grignardových činidel.

Iniciace je klíčovou fází, kterou je třeba pečlivě sledovat, aby se zabránilo hromadění přebytečného organického halogenidu a snížila se pravděpodobnost nekontrolovatelné reakce. U reaktoru ve výrobním měřítku může být obtížné to zjistit. K modelování tohoto modelu byla použita sonda ReactIR vložená do reakčního kalorimetru RC-1 ke sledování specifických píků v IR spektru spojených s aryl-halogenidovým reaktantem a Grignardovým činidlem. Ukázalo se, že k zahájení reakce dochází, když se IR pík pro aryl-halogenidový reaktant sníží a pík spojený s Grignardovým činidlem se zvýší. U této konkrétní chemie byla dobře kontrolovaná reakce výsledkem přidání 5 % celkového náboje aryl-halogenidu, čekání na iniciaci, jak dokazují IR data, a následného přidání zbytku aryl-halogenidu. Koncentrace arylhalogenidu byla nepřetržitě sledována poté, co reakce pokračovala, aby se minimalizovala možnost narušení reakce, jako je zastavení.

Současně s IR monitorováním byl sledován tepelný tok kalorimetrie formace Grignardova činidla. Poté, co byly hořčíkové srážky v THF přivedeny k refluxu, byla během 3 minut přidána 5 % dávka arylhalogenidu. Uvolněné teplo bylo -89 kcal/mol arylhalogenidu s maximálním tepelným tokem 45 W nebo 140 W/l odstraněným zpětným chladičem. Jakmile bylo zahájeno zahájení, zbytek aryl-halogenidu byl přidán po dobu 1 hodiny a uvolněné teplo bylo -87 kcal/mol hořčíku. Celkový nárůst teploty byl vypočítán na 167 °C. Druhý experiment byl proveden s konstantním dávkováním po dobu jedné hodiny a nečekal se na zahájení. V tomto případě byl tepelný tok od iniciace velmi vysokých 550 W/l.

Údaje z reakční kalorimetrie RC1 prokázaly důležitost pečlivého dávkování a monitorování arylhalogenidu s ohledem na uvolněné teplo a celkové snížení rizika. Tato práce demonstruje důležitost a schopnost in situ FTIR sledovat v reálném čase akumulaci aryl-halogenidu před iniciací, nástupem iniciace a poté jako prostředek k monitorování koncentrace aryl-halogenidu po iniciaci.

Příprava Grignardových činidel: FTIR a kalorimetrické vyšetřování pro bezpečné rozšíření, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria a Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Tento výzkum je zaměřen na vývoj optimalizované cesty pro aromatickou nukleofilní substituční reakci, která spojuje aminopyridin (3) a chloropyrimidin (7). Produktem reakce je důležitá meziprodukt v celkové syntéze léčiva Palbociclib.

Výzkum zkoumal různé přístupy ke spojení těchto dvou činidel a byly postulovány mechanismy závislé na trase. Vývoj klinického výrobního postupu zahrnoval spojení silnou základnou, LiHMDS. Ačkoli výtěžky byly přijatelné, požadavek na 2+ ekvivalenty aminopyridinového meziproduktu nebyl ideální. Kromě toho byla touto reakcí vytvořena jedna významná nečistota, u které bylo zjištěno, že je dimerem molekuly produktu. Spojení s Grignardovou bází, i-PrMgCl, vedlo k dobrému výtěžku bez tvorby dimeru.

Na místě Měření FTIR poskytla vhled do kinetiky a mechanismu vazebných reakcí LiHMDS a i-PrMgCl (Grignard). Také měření ReactIR ve vazební reakci LiHMDS odhalila tvorbu meziproduktu imino, u kterého se předpokládalo, že prochází vnitřním přeskupením a tvoří molekulu produktu. Tato sloučenina imino nebyla pozorována in situ FTIR pro Grignardovu vazebnou reakci.

Duan, S., Místo, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Vývoj komerčního výrobního procesu Palbociclib. Část I: Řízení regioselektivity v Grignardem zprostředkované SNAr couplingu", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070