Reattori di laboratorio automatizzati e campionamento in situ per esperimenti ricchi di dati
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021c). Tecnologie di automazione per consentire una sperimentazione ricca di dati: oltre la progettazione di esperimenti per la modellazione dei processi nello sviluppo di processi in fase avanzata. Ricerca e sviluppo dei processi organici, 25(2), 282-291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Questo articolo presenta un caso convincente per l'utilizzo della sperimentazione ricca di dati (DRE) per caratterizzare completamente le reazioni, mitigando al contempo l'effetto di obiettivi potenzialmente concorrenti nelle fasi successive dello sviluppo farmaceutico. DRE utilizza le tecnologie disponibili che forniscono dati analitici estesi e in tempo reale abbinati a strumenti di modellazione per definire in modo approfondito reazioni e processi. Poiché le reazioni spesso procedono in modo non lineare, la raccolta di dati analitici con riferimento temporale per tutta la durata di un esperimento fornisce una visione più accurata dell'andamento della reazione. Il campionamento automatizzato in situ alleggerisce il carico sperimentale, consentendo agli scienziati di ottenere facilmente questi dati e massimizzare la quantità di conoscenze acquisite da ogni esperimento.
In questo studio, è stato utilizzato un reattore da banco automatizzato (workstation di sintesi EasyMax 102) con un sistema di campionamento automatizzato (EasySampler 1210) per supportare gli studi di caratterizzazione del processo in fase avanzata di una reazione di ciclizzazione. Gli esperimenti ricchi di dati sono stati strutturati secondo un disegno fattoriale completo di 24 esperimenti (DoE), con 12 campioni di reazione prelevati a intervalli di tempo uguali nel corso di ogni esperimento di 22 ore. Mentre EasyMax forniva un controllo preciso sulle condizioni del reattore, EasySampler estraeva, temeva e diluiva automaticamente i campioni di reazione per l'analisi HPLC. Le informazioni ottenute sono state quindi utilizzate per generare superfici di risposta dinamiche per ciascuna variabile di risposta, nonché per modellare condizioni concorrenti dipendenti dal tempo e compromessi necessari per ottenere sia un'elevata resa che la stabilità della reazione. L'utilizzo di questa combinazione di metodologia della superficie di risposta dinamica e caratterizzazione del processo ricca di dati basata su DoE ha permesso agli autori di scansionare facilmente e rapidamente un ampio spazio di progettazione temporale, con conseguenti miglioramenti significativi in termini di efficienza e riproducibilità sperimentale rispetto ai metodi convenzionali.
L'FTIR in situ accelera l'analisi cinetica e la comprensione dei processi
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. H. (2021). Caratterizzazione della cinetica di idrolisi del propionil fosfato mediante esperimenti ricchi di dati e tecnologia analitica di processo in linea. Ricerca e Sviluppo di Processi Organici. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
La fosforilazione enzimatica utilizzando il propionil fosfato (PrP) come donatore di fosfato è un passaggio fondamentale nella sintesi di un importante ingrediente farmaceutico attivo (API). L'utilizzo della PrP come donatore di fosfato offre vantaggi per il trattamento biocatalitico a valle. Tuttavia, presenta anche delle sfide. Senza un attento controllo del processo, l'idrolisi della PrP può competere con la reazione enzimatica desiderata. La reazione di idrolisi è anche dipendente dalla temperatura e non può essere facilmente interrotta, rendendo difficile lo scale-up e il monitoraggio tramite strumenti analitici offline tradizionali, come l'HPLC. La tecnologia di analisi dei processi (PAT) basata su FTIR offre una valida alternativa ed è stata utilizzata con successo per monitorare le reazioni di idrolisi in situ.
In questo studio, la spettroscopia FTIR in situ di un esperimento di scansione a temperatura ripetuta (RTS) è stata utilizzata in combinazione con la modellazione computazionale per sviluppare un approccio robusto ed efficiente in termini di costi per caratterizzare la cinetica della reazione di idrolisi del propionil fosfato. ReactIR è stato utilizzato per monitorare l'entità di una singola reazione di idrolisi del PrP effettuata in un sistema termostatico avanzato EasyMax 102. L'analisi NMR offline di sette campioni prelevati durante la reazione è stata utilizzata per calibrare il ricco set di dati FTIR in situ (~3000 punti dati). I profili di concentrazione e i dati di temperatura risultanti sono stati quindi adattati a un modello cinetico di primo ordine utilizzando il software di modellazione Dynochem , riportando per la prima volta due parametri cinetici chiave per l'idrolisi della PrP . L'energia di attivazione a pH quasi neutro è risultata essere di 107,2 kJ/mol e la costante di velocità apparente a 33 °C era 0,0721 h−1. Dynochem è stato ulteriormente utilizzato per simulare le prestazioni di reazione e aiutare nello sviluppo di strategie di controllo del processo per mitigare il rischio. Gli autori concludono affermando che la sperimentazione ricca di dati (DRE) che utilizza un metodo RTS modificato e il monitoraggio della reazione PAT in situ in tempo reale possono fornire le informazioni necessarie per produrre cinetiche di reazione quantificabili e accelerare la comprensione del processo in un unico ciclo sperimentale ben progettato.
L'analisi in situ di Raman, FTIR, FBRM e l'analisi delle immagini delle dimensioni delle particelle forniscono le informazioni necessarie per ottimizzare le cristallizzazioni
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Applicazione di approcci di controllo a retroazione basati su PAT nella cristallizzazione farmaceutica. Cristalli, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Il controllo preciso dei processi di cristallizzazione regola i polimorfi, la forma del cristallo, le dimensioni e la distribuzione dimensionale del prodotto cristallino finale. La tecnologia analitica di processo (PAT) è diventata una piattaforma importante per consentire lo sviluppo di processi basati sui dati per il controllo dei processi di cristallizzazione. Questo articolo riassume il recente sviluppo della PAT nel campo della cristallizzazione con particolare attenzione all'applicazione del controllo a feedback senza modello basato sulle informazioni raccolte dalle tecnologie di monitoraggio online.
Gli autori forniscono una discussione dettagliata di diverse strategie senza modello utilizzando PAT in tempo reale che sono state applicate a vari processi di cristallizzazione con conseguente miglioramento della distribuzione delle dimensioni delle particelle, del controllo dei polimorfi e della qualità del prodotto. Questi includono:
- Controllo della sovrasaturazione (SSC)/controllo del feedback di concentrazione (CFC) per il raffreddamento e la dissoluzione di cristalli su bilance di laboratorio e di produzione utilizzando ATR-FTIR e UV/Vis – ATR
- Controllo diretto della nucleazione (DNC) basato sulla conta delle particelle in soluzione tramite FBRM
- Controllo della concentrazione di polimorfi (PCC) che applica la misurazione in soluzione di polimorfi basata su Raman
- Controllo diretto della nucleazione (IA-DNC) basato sull'analisi delle immagini per monitorare le particelle in soluzione
- SSC-DNC combinato con il metodo del conteggio di massa (MC) viene eseguito utilizzando ATR-FTIR e FBRM
- Controllo attivo a retroazione polimorfica (APFC) utilizzando la spettroscopia Raman e ATR-UV/Vis in combinazione
PAT fornisce analisi in situ in un sistema di produzione continua integrato
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., dicendo, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. G., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Progettazione e commercializzazione di un processo di produzione farmaceutica continua end-to-end: un caso di studio su un impianto pilota. Ricerca e sviluppo sui processi organici, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
L'approccio alla produzione basato sui lotti tradizionalmente utilizzato nell'industria farmaceutica pone molte sfide che vanno dagli svantaggi tecnici ai problemi di controllo della qualità alle vulnerabilità della catena di approvvigionamento. La produzione continua integrata (ICM), che utilizza una serie di operazioni unitarie integrate per semplificare la produzione, ha recentemente suscitato interesse come alternativa. I sistemi ICM utilizzano sistemi di controllo basati su modelli e dotati di varie funzionalità di tecnologia analitica di processo (PAT). Questo lavoro riporta lo sviluppo di un impianto pilota ICM end-to-end che produce sia ingredienti farmaceutici attivi (API) che compresse di un farmaco generico per la commercializzazione.
Le sonde PAT sono state installate per fornire test in tempo reale e verificare l'aderenza agli obiettivi di qualità in quattro delle sei unità di elaborazione. Le sonde in situ ParticleTrack (FBRM) e ReactIR sono state utilizzate nel cristallizzatore reattivo per misurare la distribuzione della lunghezza della corda (CLD) e determinare la concentrazione del reagente e la resa della reazione. FBRM e IR sono stati posizionati in modo simile nell'unità di risospensione per determinare la distribuzione della lunghezza della corda del cristallo API e il contenuto di reagente/solvente nel liquame. Altri PAT nel sistema includevano sonde nel vicino infrarosso per misurare il contenuto residuo di solvente dopo l'essiccazione del tamburo e determinare l'uniformità del contenuto dell'API nel polimero fuso. Le sonde Raman hanno aiutato a determinare la forma cristallina/cristallinità in due diverse posizioni e un sistema di diffrazione laser ha misurato la distribuzione granulometrica delle particelle API dopo l'essiccazione.
Il successo dell'impianto pilota in produzione con API e tablet specifici dimostra come il PAT in tempo reale possa essere utilizzato in combinazione con il controllo integrato del sistema per migliorare l'efficienza, ridurre il consumo energetico, diminuire i livelli di inventario e i tempi di consegna e ridurre l'investimento di capitale (~90% in questo esempio).
La calorimetria garantisce la sicurezza della reazione e migliora la qualità del prodotto
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Miglioramenti continui della sicurezza per evitare reazioni incontrollate: il caso di una sintesi intermedia cloro-tiadiazolo verso il timololo. Ricerca e sviluppo sui processi organici, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Uno dei parametri fondamentali che possono essere monitorati e fornire conoscenze di processo in tutte le fasi di sviluppo è la temperatura. Sebbene non venga spesso discussa nel contesto della tecnologia analitica di processo (PAT), la calorimetria fornisce dati preziosi e la comprensione delle reazioni necessarie per progettare e controllare in modo sicuro ed efficace la termodinamica di processo. In questo studio, l'indagine calorimetrica di un processo esistente ha rivelato problemi di sicurezza precedentemente sconosciuti. Utilizzando le informazioni ottenute, i ricercatori sono stati in grado di modificare il processo per ridurre i rischi per la sicurezza legati al calore, migliorando contemporaneamente la resa della reazione e la qualità del prodotto.
La procedura di lunga durata utilizzata per generare un intermedio nella sintesi del timololo, un beta-bloccante introdotto sul mercato nel 1978 per il trattamento del glaucoma, presentava diversi problemi di sicurezza. Il protocollo per la conversione del 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazolo (DCTDA) in un addotto morfolino comprendeva fasi di reazione esotermiche ed è stato eseguito in modo pulito (non viene utilizzato alcun solvente aggiuntivo). Per valutare il rischio, gli autori hanno eseguito la reazione in condizioni vicine all'innesco di una reazione di fuga potenzialmente pericolosa. La calorimetria a scansione differenziale è stata utilizzata per studiare la stabilità termica di reagenti e prodotti e definire meglio il livello di rischio. Esperimenti preliminari di calorimetria di reazione eseguiti su piccola scala in un EasyMax HFCal (100 mL) hanno contribuito a identificare a che punto una perdita di raffreddamento causerebbe l'aumento della temperatura di reazione e innescherebbe la decomposizione. La reazione si è rivelata altamente esotermica in uno scenario di guasto del raffreddamento. Ulteriori esperimenti condotti su larga scala in un OptiMax HFCal (1 L) hanno fornito ulteriori informazioni sulla potenziale decomposizione e hanno aiutato a identificare i parametri sperimentali (ad esempio, velocità di agitazione, ambiente del solvente e ordine di aggiunta del reagente) che hanno portato a una reazione termicamente più stabile con una maggiore purezza del prodotto.
PAT consente di scalare il processo di essiccazione azeotropica fino alla produzione
Danza, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. P. J., & Wabuyele, B. (2020). Cinetica, termodinamica e scale-up di un processo di essiccazione azeotropica: mappatura della conversione rapida di fase con la tecnologia analitica di processo. Ricerca e sviluppo dei processi organici, 24(9), 1665-1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
I processi di distillazione con più fasi allo stato solido e composizioni mutevoli in fase liquida possono essere difficili da comprendere e scalare a causa della complessa termodinamica e cinetica coinvolte. Gli scienziati spesso evitano di utilizzare il processo più efficiente a causa delle difficoltà nell'ottenere le informazioni necessarie per riprodurlo. Questo studio riporta lo sviluppo e l'implementazione di un efficiente processo di essiccazione per distillazione utilizzando la tecnologia analitica di processo (PAT), l'analisi offline, la modellazione dei processi e gli esperimenti da banco per acquisire le conoscenze necessarie per tradurre con successo in scala di produzione.
La 2'-C-metiluridina è un intermedio farmaceutico che cristallizza dall'acqua, producendo un solido diidrato che subisce la conversione di fase in un solido emiidrato o nel solido anidro desiderato in funzione dei parametri di essiccazione per distillazione. Il solido anidro desiderato non è stabile in condizioni di lavorazione ambientali , rendendo il processo difficile da misurare con i metodi offline tradizionali. Per comprendere meglio la cinetica coinvolta, gli autori hanno eseguito il processo di essiccazione per distillazione in un reattore da laboratorio OptiMax automatizzato dotato di più sonde PAT in situ. Uno spettrometro FTIR in situ (ReactIR) è stato utilizzato per monitorare il contenuto d'acqua nel sistema in tempo reale e lo spettrometro Raman è stato utilizzato per analizzare la forma allo stato solido. Le ricche informazioni ottenute hanno permesso la costruzione di una mappa delle fasi del processo e la caratterizzazione della cinetica delle trasformazioni di forma tra le fasi diidrato, emiidrato e anidra. Con la comprensione termodinamica e cinetica raggiunta, gli autori sono stati in grado di trasferire con successo il processo di distillazione per isolare l'intermedio anidro desiderato dalla scala dei grammi in laboratorio alla scala delle centinaia di chilogrammi in un impianto di produzione.
