Sovrasaturazione e cristallizzazione

La sovrasaturazione è uno stato fisico non di equilibrio in cui una soluzione contiene più soluto di quanto la solubilità di equilibrio consenta, date condizioni come temperatura e pressione del sistema. La sovrasaturazione viene anche utilizzata per descrivere il livello al quale la concentrazione del soluto supera la sua solubilità a determinate condizioni, espressa come:
ΔC (sovrasaturazione) = C (concentrazione effettiva) – C* (solubilità). 

La cristallizzazione procede attraverso una serie di meccanismi interdipendenti influenzati in modo unico dalla scelta dei parametri di processo: nucleazione, crescita, fuoriuscita di olio, agglomerazione, rottura, semina e transizione polimorfa.

Spesso, questi meccanismi si verificano simultaneamente, rendendo la progettazione efficace della cristallizzazione una sfida. Senza una comprensione meccanicistica, gli scienziati si affidano al metodo del tentativo ed errore per regolare i parametri di processo e ottimizzare la resa, la purezza e la dimensione dei cristalli. Comprendendo quali meccanismi si verificano durante la cristallizzazione, gli scienziati possono adottare strategie per ottenere un prodotto cristallino con le proprietà desiderate.

Leggi la nostra Guida sui 7 Meccanismi di Cristallizzazione Nascosti tra i Tuoi Campioni per scoprire come i meccanismi possono influenzare l'esito del tuo processo di cristallizzazione.

La sovrasaturazione è importante perché è la forza motrice sia per la nucleazione che per la crescita dei cristalli.  Il controllo della sovrasaturazione è fondamentale per ottenere gli attributi desiderati del prodotto, in particolare la distribuzione finale della dimensione dei cristalli e la fase. In generale, a bassa sovrasaturazione, i cristalli possono crescere più velocemente di quanto nucleino, risultando in una dimensione cristallina maggiore. A sovrasaturazione più elevata, la nucleazione dei cristalli domina la crescita, portando infine a cristalli più piccoli.

Un modo tipico per generare la sovrasaturazione è dissolvere una sostanza in un solvente a temperatura elevata e quindi raffreddare la soluzione. Man mano che la temperatura diminuisce, il sistema entra nello stato metastabile di sovrasaturazione; con il continuo raffreddamento, si raggiunge il limite metastabile. A questo punto avviene il processo di nucleazione, la sovrasaturazione diminuisce o termina e la concentrazione del soluto nella fase liquida raggiunge infine l'equilibrio sulla curva di solubilità.

La nucleazione è la nascita di nuovi nuclei cristallini – sia spontaneamente dalla soluzione (nucleazione primaria) sia in presenza di cristalli esistenti (nucleazione secondaria). La crescita cristallina è l'aumento di dimensione (o più precisamente della “lunghezza caratteristica”) dei cristalli mentre il soluto si deposita dalla soluzione. La relazione tra sovrasaturazione, nucleazione e crescita è definita da un noto insieme di equazioni (in parte semplificate) descritte per la prima volta da Nyvlt.

Per i sistemi di cristallizzazione organici, il valore dell'ordine di crescita (g) è tipicamente compreso tra 1 e 2, mentre il valore dell'ordine di nucleazione (b) è solitamente tra 5 e 10. Quando tracciamo queste equazioni per un processo di cristallizzazione organico teorico, l'importanza della sovrasaturazione diventa evidente. A bassa sovrasaturazione, i cristalli possono crescere più velocemente di quanto nucleano, risultando in una distribuzione di dimensioni cristalline più ampia. Tuttavia, a sovrasaturazioni più elevate, la nucleazione cristallina domina la crescita, portando infine a cristalli più piccoli. Nella figura a destra, la relazione tra sovrasaturazione, nucleazione, crescita e dimensione dei cristalli illustra chiaramente quanto sia fondamentale controllare la sovrasaturazione per ottenere cristalli della dimensione e distribuzione desiderate.

Tecniche moderne, come la spettroscopia FTIR con riflettanza totale attenuata (ATR), consentono di sviluppare rapidamente e facilmente tracciati di solubilità e di monitorare continuamente il livello prevalente di sovrasaturazione durante un esperimento di cristallizzazione. Tassi di raffreddamento più rapidi portano a nucleazione a temperature più basse e al massimo livello di sovrasaturazione durante il processo. Un raffreddamento molto lento comporta una temperatura di nucleazione più alta e una bassa sovrasaturazione per tutta la durata del processo. Un raffreddamento cubico di un'ora (lento all'inizio e veloce alla fine) mantiene un livello medio di sovrasaturazione. Una sovrasaturazione più elevata produce cristalli più piccoli, poiché la nucleazione è favorita rispetto alla crescita.

METTLER TOLEDO offre una suite di Tecnologie Analitiche di Processo per supportare la ricerca e sviluppo (R&S) e la produzione di prodotti nel campo della cristallizzazione.  Queste tecnologie possono essere utilizzate singolarmente o in combinazione con un reattore chimico automatizzato, formando una postazione di lavoro integrata per la cristallizzazione.  Le tecnologie includono:

• ReactIR – FTIR inline, in situ, misura in tempo reale le concentrazioni nella fase soluzione per studi di solubilità e sovrasaturazione e indaga la cinetica e la termodinamica del polimorfismo negli studi di cristallizzazione soluto-solvente.
  
• Spettrometri Raman -  ReactRaman inline monitora la formazione di particelle e cristalli in situ in funzione del tempo nel solvente o nella sospensione e controlla i cambiamenti di forma cristallina mentre i polimorfi metastabili si convertono in forme termodinamicamente stabili.
• ParticleTrack—La Misura a Riflettanza con Fascio Focalizzato (FBRM) è la tecnica standard del settore per la misurazione delle particelle in processo. Fornisce una distribuzione della lunghezza della corda (CLD) altamente precisa, sensibile alla dimensione e al numero delle particelle, in tempo reale senza necessità di campionamento o preparazione del campione.
• EasyViewer con iC Vision– Analizzatore di dimensione particelle inline particle size analyzer fornisce immagini in tempo reale di cristalli, precipitati e particelle. iC Vision offre analisi delle immagini delle particelle per monitorare i cambiamenti di processo con analisi intuitive e quantifica dimensione e forma delle particelle con algoritmi personalizzabili. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang, e Junbo Gong, “Interazione tra Termodinamica e Cinetica nel Comportamento Polimorfico dell'Idrobromuro di Vortioxetina nella Cristallizzazione Reattiva”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

La cristallizzazione reattiva è associata a livelli elevati di sovrasaturazione per i composti cristallini formati dalla reazione chimica.  In questo lavoro, gli autori hanno studiato l'effetto dei solventi e della sovrasaturazione sul polimorfismo nell'idrobromuro di vortioxetina preparato mediante cristallizzazione reattiva.  Gli esperimenti sono stati condotti in quattro diversi solventi con sovrasaturazione iniziale definita, e sono stati investigati il ruolo della termodinamica e della cinetica nella formazione e conversione dei due polimorfi.  Per comprendere meglio il meccanismo di questa cristallizzazione reattiva, è stato applicato l'IR in situ (ReactIR).

Il polimorfo B è stato identificato come la forma stabile, mentre il polimorfo metastabile A è risultato preferito ad alte sovrasaturazioni nei quattro solventi testati.  È stato inoltre determinato che il polimorfo A si forma in solventi con bassa capacità di accettore di legami a idrogeno.  Le misurazioni ReactIR hanno mostrato che l'effetto della cinetica di reazione sul polimorfismo non rappresenta un problema.  Le misurazioni ReactIR insieme agli studi di diffrazione a raggi X su polveri sono state utilizzate anche per seguire la cristallizzazione reattiva e la conversione polimorfica.  I ricercatori riportano che la nucleazione e la crescita della forma B sono risultate essere il passaggio di controllo, e la velocità di conversione aumenta considerevolmente con la solubilità dell'idrobromuro di vortioxetina e la sovrasaturazione iniziale.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li e Xiao-Yong Xu, “Trasformazione Polimorfica Mediata dal Solvente del Famoxadone dalla Forma II alla Forma I in Diversi Sistemi di Solventi Misti”, Crystals, 2019, 9, 161.

Gli autori hanno studiato il polimorfismo nel farmaco famoxadone e hanno dimostrato la presenza di 6 polimorfi.  Hanno condotto un'indagine sulla trasformazione polimorfica mediata dal solvente (SMPT) dalla Forma II metastabile alla Forma I stabile utilizzando la tecnologia PAT in situ.  Le misurazioni ParticleTrack FBRM hanno rilevato la variazione della lunghezza della corda e ReactIR con sonda in situ ha monitorato le concentrazioni in soluzione in funzione del tempo. Il processo SMPT è stato eseguito in un sistema di reattore di laboratorio automatizzato EasyMax con sonde analitiche.

Essi affermano che il processo di trasformazione polimorfica del famoxadone si compone di tre fasi: dissoluzione della forma metastabile, seguita da nucleazione e crescita della forma stabile.  Questa trasformazione è causata dalla differenza di solubilità dei due polimorfi e dal conseguente livello di sovrasaturazione della forma stabile I durante la cristallizzazione.  Hanno riscontrato che il processo è piuttosto rapido e dopo 5 minuti la forma II sospesa è scomparsa, mentre la lunghezza della corda associata alla crescita della Forma I è aumentata.  La concentrazione in soluzione e la sovrasaturazione sono diminuite rapidamente, associandosi alla crescita della forma I. I risultati delle misurazioni PAT e XRD hanno mostrato che tra i 6 polimorfi del famoxadone, la forma I è la forma termodinamicamente stabile e che il processo di crescita della forma I è il passaggio determinante della velocità nella trasformazione polimorfica mediata dal solvente.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu, e Junbo Gong, “Controllo del Polimorfo Investigando gli Effetti del Solvente e della Sovrasaturazione sull'Idrogeno Solfato di Clopidogrel nella Cristallizzazione Reattiva”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Gli autori affermano che i farmaci polimorfici metastabili spesso mostrano una biodisponibilità migliorata e possono essere difficili da produrre e mantenere a causa della potenziale conversione in un polimorfo più stabile. La loro ricerca si è concentrata sulla cristallizzazione reattiva dell'idrogeno solfato di clopidogrel (CHS) e sull'indagine delle due forme del composto rispetto al solvente e ai livelli di sovrasaturazione.  Per determinare la connessione tra le interazioni solvente-soluto e il conseguente polimorfismo, è stato utilizzato ATR-IR in situ (ReactIR) per monitorare continuamente la concentrazione del soluto e controllare la sovrasaturazione durante la cristallizzazione, e FBRM (ParticleTrack) per monitorare il numero di particelle.  I polimorfi sono stati studiati in nove diversi solventi con diverse sovrasaturazioni, e le reazioni sono state eseguite in un reattore di laboratorio automatizzato (EasyMax).

Sono stati presentati dati sulla sovrasaturazione e sulla formazione polimorfica di CHS in 2-propanolo e 2-butanolo per ottenere rispettivamente la forma II e la forma I, e ATR-FTIR e FBRM hanno monitorato la cinetica e la concentrazione in tempo reale della cristallizzazione reattiva di CHS. Diversi livelli di sovrasaturazione sono stati ottenuti modificando le quantità di clopidogrel e acido solforico. Da questo lavoro, gli autori hanno determinato che il periodo di induzione della nucleazione è il passaggio cinetico determinante e che la sovrasaturazione è il principale motore per la formazione polimorfica della cristallizzazione reattiva di CHS nei due diversi solventi. Per le condizioni e i solventi usati in questi esperimenti, hanno trovato che il polimorfo termodinamicamente stabile si ottiene a s < 18, mentre la forma metastabile si forma a livelli di sovrasaturazione più elevati (s > 21).