Cristallizzazione e precipitazione

La cristallizzazione è il processo con cui atomi o molecole si dispongono in un reticolo cristallino rigido e ben definito per ridurre al minimo il proprio stato energetico. L'unità minima del reticolo è chiamata cella elementare. Questa, accettando atomi e molecole, si ripete dando forma al cristallo macroscopico. Durante la cristallizzazione, gli atomi e le molecole si legano insieme con angoli ben definiti dando origine a una forma cristallina con superfici e sfaccettature lisce. Oltre a essere un fenomeno naturale, la cristallizzazione trova ampia applicazione nell'industria, come fase di separazione e purificazione nel settore chimico e farmaceutico.

La scelta delle condizioni operative durante il processo di cristallizzazione influisce direttamente su importanti caratteristiche del prodotto, come dimensione, forma e purezza dei cristalli. Grazie alla comprensione del processo di cristallizzazione e alla scelta dei giusti parametri di processo, è possibile produrre ripetutamente cristalli di dimensioni, forme e purezza corrette, riducendo al minimo i problemi del trattamento a valle, come eccessivi tempi di filtrazione o inadeguata essiccazione.

La cristallizzazione riguarda tutti gli aspetti delle nostre vite, dagli alimenti che mangiamo ai farmaci che assumiamo, passando per i combustibili che usiamo per la nostra energia. La maggior parte dei prodotti dell'industria agrochimica e farmaceutica passa attraverso numerose fasi di cristallizzazione durante il suo sviluppo e la sua produzione. I principali ingredienti alimentari, come il lattosio e la lisina, vengono prodotti utilizzando la cristallizzazione e la cristallizzazione indesiderata degli idrati di gas nelle tubazioni in acque profonde è uno dei principali problemi per la sicurezza nel settore petrolchimico.

Cristallizzazione
La cristallizzazione è un processo durante il quale si formano cristalli solidi a partire da un'altra fase, generalmente una soluzione liquida o una fusione.

Cristallo
I cristalli sono particelle solide nelle quali le molecole, gli atomi o gli ioni costituenti sono disposti secondo una determinata struttura tridimensionale fissa e rigida che si ripete formando un reticolo.

Precipitazione
Precipitazione è sinonimo di cristallizzazione ed è un termine utilizzato più spesso quando la cristallizzazione avviene molto rapidamente mediante reazione chimica.

Solubilità
La solubilità è una misura della quantità di soluto che può essere disciolto in un dato solvente a una data temperatura.

Soluzione satura
Esiste una quantità massima di soluto che, a una data temperatura, può essere disciolta nel solvente. Quando viene raggiunta, la soluzione diventa satura. La solubilità indica la quantità di soluto disciolta.

Supersaturazione
La supersaturazione è la differenza tra la concentrazione di soluto effettiva e la concentrazione di soluto all'equilibrio a una data temperatura.

La cristallizzazione si verifica quando la solubilità di un soluto in soluzione viene ridotta ad un certo livello. Tra i metodi comuni per ridurre la solubilità vi sono:

a. Raffreddamento

b. Aggiunta di antisolvente

c. Evaporazione

d. Reazione (precipitazione)

La scelta del metodo di cristallizzazione dipende dall'apparecchiatura disponibile, dagli obiettivi del processo, dalla solubilità e stabilità del soluto nel solvente prescelto.

La cristallizzazione si verifica grazie a una serie di meccanismi interdipendenti influenzati singolarmente dai parametri di processo selezionati:

• Nucleazione
• Crescita
• Formazione di olio
• Agglomerazione
• Rottura
• Polimorfismo chimico

Questi meccanismi, spesso non rivelati dagli scienziati, svolgono un ruolo fondamentale che influisce sugli esiti del processo di cristallizzazione.

1. Scegliere il solvente appropriato. Le considerazioni più comuni riguardano la quantità di soluto che può essere disciolto (solubilità) e la maneggevolezza del solvente (sicurezza)
2. Disciogliere il prodotto nel solvente aumentando la temperatura finché tutte le molecole del prodotto non scompaiono. A questo punto è possibile filtrare le impurità insolubili dalla soluzione calda
3. Ridurre la solubilità con raffreddamento, aggiunta di antisolvente, evaporazione o reazione. La soluzione diventa supersatura.
4. Cristallizzare il prodotto. Riducendo la solubilità si raggiunge il punto in cui i cristalli iniziano a nuclearsi e quindi a crescere. Si formano cristalli di prodotto ad altissima purezza, mentre le impurità restano nella soluzione.
5. Lasciare che il sistema raggiunga l'equilibrio dopo il raffreddamento (o il termine di un altro metodo di cristallizzazione).
6. Filtrare ed essiccare il prodotto purificato.

Ecco una selezione di pubblicazioni sulla cristallizzazione:

The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Volumi 3-4, 1968.

Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Volume 65, Numero 1, luglio 1984.

An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Volume 310, Numero 18, 2008.

Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), pp. 3-16.

A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Volume 8, Numero 8, 1973, Pagine 931-946.

A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Volume 150, Numero 2, 2005.

Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009,11, 949-964.

Se i cristalli presentano numerose caratteristiche importanti, la distribuzione granulometrica dei cristalli ha probabilmente il maggiore impatto sulla qualità e sull'efficacia del prodotto finale (e del processo necessario per ottenerlo). La dimensione e la forma dei cristalli influiscono direttamente sulle principali fasi a valle della cristallizzazione, tenendo conto che la filtrazione e le prestazioni di essiccamento sono particolarmente sensibili all'evoluzione di queste caratteristiche importanti. Analogamente, la dimensione finale dei cristalli può influire direttamente anche sulla qualità del prodotto finale. In un composto farmaceutico, la biodisponibilità e l'efficacia sono spesso legate alla dimensione delle particelle: spesso si desiderano particelle più piccole per via delle loro migliori caratteristiche di solubilità e di dissoluzione.

La distribuzione granulometrica dei cristalli può essere ottimizzata e controllata scegliendo attentamente le condizioni di cristallizzazione e i parametri di processo più opportuni. Comprendere come i parametri di processo influiscano sulle trasformazioni chiave, come la nucleazione, la crescita e la rottura, consente agli scienziati di sviluppare e produrre cristalli che presentino le caratteristiche desiderate e l'efficacia richiesta per essere commercializzati.

In questo esempio, la velocità di raffreddamento alla fine del lotto induce una nucleazione secondaria il cui risultato è la formazione di un gran numero di particelle fini, osservabili mediante analizzatori dimensionali di particelle.

Un aumento della velocità di raffreddamento genera una supersaturazione più rapida, che viene consumata dalla nucleazione piuttosto che dalla crescita. Un controllo accurato della velocità di raffreddamento è essenziale per garantire il rispetto della specifica desiderata di distribuzione granulometrica dei cristalli.

La distribuzione granulometrica dei cristalli di ghiaccio svolge un ruolo essenziale nel sapore e nella consistenza del gelato, dato che i cristalli di dimensione inferiore a 50 μm sono migliori dei cristalli di dimensione superiore a 100 μm. Per i prodotti agrochimici, è essenziale garantire che le particelle siano abbastanza piccole per essere spruzzate senza ostruire gli ugelli e che, allo stesso tempo, siano abbastanza grandi per non derivare verso i campi vicini.

Se è spesso difficile controllare la distribuzione granulometrica dei cristalli a diverse scale, esiste la possibilità di comprendere i processi di cristallizzazione per determinare una dimensione ottimizzata e una distribuzione granulometrica che garantisca un processo redditizio e della migliore qualità possibile.

La workstation per la cristallizzazione consente ai ricercatori di massimizzare la quantità di informazioni scientifiche ottenute da un singolo esperimento con una suite software centralizzata. Le informazioni analitiche rese disponibili dalla Tecnologia analitica di processo (PAT) comprendono:

• Reattori automatici: EasyMax, OptiMax, i calorimetri di reazione RC1 e RX-10 garantiscono, 24 ore su 24 e 7 giorni su 7, il controllo accurato e la registrazione dei parametri di processo, ivi inclusa l'acquisizione delle entalpie di cristallizzazione, consentendo ai ricercatori di identificare con sicurezza i parametri critici di processo (CPP)
  
  
• EasyViewer: uno strumento di imaging basato su sonda acquisisce e analizza immagini ad alta risoluzione di cristalli, particelle e gocce, e ne calcola l'esatta distribuzione nelle condizioni in cui si trovano naturalmente durante il processo
  
  
• ParticleTrack: statisticamente, un solido sistema di acquisizione dell'impronta caratteristica dei meccanismi attraverso la misura della dimensione e la conta delle particelle velocizza lo scale-up dal laboratorio alla piena produzione secondo la classificazione ATEX
  
  
• ReactRaman: la spettroscopia Raman in situ fornisce informazioni molecolari e strutturali per aiutare i ricercatori a comprendere paesaggi polimorfici complessi e a selezionare il parametro di processo necessario a ottenere sempre la forma cristallina desiderata
  
  
• ReactIR: la spettroscopia FTIR in tempo reale fornisce informazioni chiave su livelli di concentrazione e supersaturazione, larghezza della zona metastabile, cinetica della desupersaturazione e punto finale della cristallizzazione, in modo che il processo possa essere ripetuto ogni volta fino al punto finale target desiderato
  
  
• Software iC: rende possibile l'interoperabilità tra tutti gli strumenti PAT, assicurando che le sonde e i reattori possano comunicare tra loro e che tutte le informazioni analitiche (dimensione, forma, supersaturazione e così via) diventino parametri per il controllo di processo

Nei sistemi di particelle, la qualità del prodotto e la qualità del processo sono influenzate direttamente da parametri quali la temperatura e le velocità di agitazione e di dosaggio. EasyMax, OptiMax, RC1 e RX-10 assicurano il controllo accurato e la registrazione delle condizioni di processo per realizzare una vera ingegnerizzazione delle particelle.

• Vengono registrati tutti i dati di processo, sia quando si pre-programmano i passaggi della ricetta, come incrementi di temperatura e rampe di dosaggio, sia nel caso in cui vengano apportate modifiche durante il processo
  
  
• Le informazioni fornite dagli strumenti analitici di processo (PAT), come ReactIR, ReactRaman, EasyViewer e/o ParticleTrack, possono essere sovrapposte ai trend dei parametri di processo per comprendere facilmente e rapidamente i meccanismi delle particelle
  
  
• L'accuratezza dell'esecuzione consente a chimici e ingegneri di eseguire con sicurezza processi non presidiati

Dimensioni, forma e concentrazione delle particelle sono informazioni essenziali in ogni fase e in qualsiasi scala del processo di cristallizzazione e ne determinano le caratteristiche critiche di qualità (CQA). Gli analizzatori dimensionali di particelle visualizzano e quantificano rapidamente i meccanismi critici per assicurare la corretta esecuzione del processo di cristallizzazione.

• La registrazione delle proprietà delle particelle e dei relativi meccanismi consente la revisione e l'analisi delle informazioni in ogni momento, anche se i ricercatori non possono essere presenti in laboratorio
  
  
• L'interoperabilità tra reattori automatici, ParticleTrack e EasyViewer permette ai ricercatori di impostare loop di feedback per il controllo del raffreddamento in base alle dimensioni o alla conta delle particelle, o delle velocità di dosaggio degli antisolventi, in modo da ridurre al minimo le popolazioni di particelle indesiderate, come quelle eccessivamente fini
  
  
• L'intuitiva procedura guidata per l'avvio dell'esperimento facilita e velocizza la raccolta di dati di alta qualità sulle particelle

Concentrazione della soluzione, supersaturazione e forma del cristallo (polimorfismo) sono spesso collegate tra loro, e determinano in larga misura il successo dello sviluppo del processo di cristallizzazione. ReactIR e ReactRaman analizzano in modo sistematico la composizione della soluzione e delle particelle per raggiungere ogni volta, senza eccezioni, il punto finale desiderato.

• La composizione della soluzione e la configurazione della cella elementare sono analizzate e registrate in modo sistematico e visualizzate in tempo reale
  
  
• Coniugando gli strumenti PAT per la spettroscopia, come ReactIR e ReactRaman, con i reattori automatici, i ricercatori possono rendere la supersaturazione un parametro di controllo; i processi di cristallizzazione avvengono a livelli costanti di supersaturazione per raggiungere distribuzioni più uniformi delle dimensioni delle particelle
  
  
• L'analitica con interfaccia One Click integrata individua e visualizza automaticamente le informazioni chimiche e strutturali significative proponendole in modo che siano di immediata comprensione per consentire processi decisionali rapidi e basati sull'evidenza

La progettazione di un processo di cristallizzazione per ottenere cristalli puri con dimensioni e rendimento ottimali si basa su una serie di elementi importanti:

• Scelta del solvente appropriato
• Monitoraggio della stabilità e dei polimorfismi indesiderati
• Determinazione della cinetica di crescita e nucleazione
• Definizione di una strategia di germinazione
• Ottimizzazione del raffreddamento e dei profili degli antisolventi
• Comprensione dell'impatto di miscelazione e scala