Sintesi organometallica e chimica

La sintesi organometallica, o chimica organometallica, rappresenta un ampio campo di utilizzo nella chimica organica sintetica. La sintesi organometallica si riferisce al processo di creazione di composti organometallici. La chimica organometallica è tra le aree più attivamente ricercate in chimica organica, inorganica, biochimica e catalitica. Ciò deriva dall'uso di reagenti organometallici nella sintesi di una serie di composti commerciali utilizzati nell'industria farmaceutica, dei polimeri e petrolchimica.

L'organometallico è una molecola che contiene un atomo di metallo legato a un atomo di carbonio. I composti con, ad esempio, legami metallo-azoto, metallo-ossigeno, metallo-fosforo sono definiti come complessi di coordinazione, ma sono spesso descritti come organometallici. I composti organometallici possono contenere alcali del gruppo 1, alcali terrosi del gruppo 2, elementi di transizione del gruppo 3-12 e 13-15 elementi del gruppo principale, nonché metalloidi, come boro e silicio. La vasta gamma di elementi che possono formare composti organometallici si traduce in una vasta ricerca sui procedimenti per la sintesi organometallica. Ci sono anche sforzi di ricerca nell'uso di reagenti organometallici nella sintesi di composti organici sempre più complessi e su misura, per i quali i reagenti organometallici guidano specifiche reazioni di legame e/o catalizzazione.

Esistono numerosi altri modi per sintetizzare gli organometallici:

• Uno dei metodi più utilizzati per sintetizzare un composto organometallico è quello di far reagire il metallo puro con specifiche molecole organiche. Esempi di questo tipo di sintesi sono due dei reagenti organometallici più frequentemente utilizzati, l'organolitio e l'organomagnesio, per i quali il metallo viene fatto reagire con un alchil- o aril-alogenuro per formare il reagente desiderato.
  
  
• Nelle reazioni di doppia decomposizione, gli alogenuri metallici si scambiano con i reagenti alchilanti per produrre il reagente organometallico. Il monossido di carbonio reagisce con i metalli di transizione per formare carbonili metallici.
  
  
• La decarbonilazione di un metallo-organico produrrà un composto organometallico.
  
  
• L'idrometallazione è un metodo di sintesi in cui una molecola con un legame metallo-idrogeno reagisce con una molecola organica contenente un doppio legame, formando un organometallico con un legame metallo-carbonio.

Varie reazioni di addizione ed eliminazione formano composti organometallici da molecole metallo-organiche. La scelta del metodo di sintesi ottimale è spesso informata da tecniche analitiche in linea per garantire uno sviluppo del processo sicuro ed efficiente.

I reagenti organometallici sono spesso utilizzati per sintetizzare molecole organiche poiché guidano legami specifici e/o catalizzano reazioni. Alcune di queste reazioni sono difficili o poco pratiche da eseguire con altri mezzi. Nella maggior parte dei composti organici, gli atomi di carbonio tendono ad essere elettrofili, ma nei composti organometallici, poiché l'atomo di metallo è tipicamente meno elettronegativo del carbonio a cui è legato, il carbonio agisce come un nucleofilo di forza variabile. Quando è coinvolto un metallo fortemente elettronegativo, la distribuzione della carica è tale che il composto è di natura più ionica e può essere fortemente reattivo. 

Ad esempio, nei composti organolitiologici il legame C-Li è più ionico e il C è polarizzato più negativamente. I legami nei composti di organolitio sono più fortemente polarizzati rispetto ai loro analoghi organomagnesio (reagenti di Grignard), rendendo l'organolitio un nucleofilo più forte e più reattivo rispetto al Grignard. Sia i reagenti organomagnesio che organolitio sono basi forti per la deprotonazione e formano facilmente legami C-C, oltre a guidare molte altre reazioni organiche.

I composti organometallici sono ampiamente utilizzati nella chimica catalitica. Un esempio classico è l'uso del clorotris (trifenilfosfina) rodio per ridurre alcheni e alchini, senza influenzare altri gruppi funzionali in una molecola. Un'altra famiglia di catalizzatori a base organometallica con leganti difosfina di Josiphos viene utilizzata per le reazioni di idrogenazione enantioselettiva. Le reazioni di idrogenazione e idroformilazione sono reazioni di importanza industriale che vengono catalizzate da vari composti organorodiato o organocobalto. Le reazioni di polimerizzazione vengono eseguite utilizzando catalizzatori, come i composti di Ziegler-Natta, che sono catalizzatori in due parti spesso contenenti Ti e Al che polimerizzano le olefine.

Il numero di composti organometallici è vasto e copre la maggior parte degli elementi principali nei gruppi periodici. La maggior parte degli esempi di organometallici si trovano sia negli elementi del gruppo principale che negli elementi del gruppo di transizione. Nel primo gruppo, il legame è più ionico o sigma. Gli esempi classici sono i composti organolitici o organomagnesio, entrambi importanti nella sintesi organica. Un legame ionico più elevato si traduce in un composto più reattivo. Negli elementi del gruppo di transizione, il legame è tipicamente più covalente e complesso rispetto agli elementi del gruppo principale. I gruppi metallo-alchilico, -alchene e -alchino e metallico arilico come il benzene sono spesso legati con elementi di transizione. I legami in questi composti sono forti con contributi di legame pi delocalizzati.

Esempi di importanti organometallici includono organolitio, organoborano (elementi del periodo 2), organomagnesio, organosilicio (elementi del periodo 3), organoferro, organocobalto (elementi del periodo 4), organorutenio, organostagno (elementi del periodo 5), organoplatino, organoiridio (elementi del periodo 6).

I composti organometallici sono altamente reattivi e in genere hanno reazioni molto rapide. Lavorare con composti organometallici, tra cui l'idruro di litio-alluminio, il boroidruro di litio, l'idruro di diisobutilalluminio e i reagenti di Grignard, richiede uno stretto controllo della temperatura a basse temperature. Di conseguenza, le reazioni con composti organometallici vengono spesso eseguite a temperature comprese tra 0° e -78°C per controllare la reazione e:

• Ottieni il prodotto giusto
• Garantire la selettività
• Evitare reazioni collaterali, la formazione di sottoprodotti o la decomposizione
• Garantisci il controllo della reazione e la sicurezza

Tradizionalmente, le sintesi che includono tali componenti vengono raffreddate utilizzando bagni di raffreddamento con ghiaccio secco e un solvente organico, o eventualmente un criostato grande e ingombrante. L'uso di miscele di raffreddamento è una sfida poiché non vi è flessibilità per quanto riguarda la temperatura ed è necessaria un'osservazione costante. I liquidi di raffreddamento utilizzati sono tipicamente solventi organici, come etanolo, acetone, cicloesano, cicloesanone o isopropanolo. Tutti rappresentano un rischio per la sicurezza poiché sono infiammabili. Anche i solventi organici possono essere costosi. Pertanto, le miscele di raffreddamento tradizionali hanno dei limiti.

I reattori di sintesi chimicaEasyMax, che offrono capacità calorimetrica, sono utilizzati nei laboratori di sviluppo farmaceutico e chimico per ottimizzare le variabili di reazione, per accelerare lo scale-up, misurare la termodinamica di reazione e la sicurezza del processo. Il reattore da laboratorio automatizzato è ottimale per supportare gli studi di progettazione degli esperimenti e altri metodi che mettono in relazione matematica i parametri sperimentali e le prestazioni.

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La spettroscopia FTIR è uno dei metodi di analisi fondamentali utilizzati per studiare i composti organometallici. Distribuzione della carica e forza del dipolo del metallo – il legame del carbonio è uno dei principali marcatori di reattività e una delle ragioni principali per cui gli organometallici hanno una tale utilità in chimica. La spettroscopia a infrarossi è particolarmente sensibile alle variazioni dei momenti di dipolo e quindi offre una grande comprensione del legame. Il legame complesso metallo-legante nei complessi di metalli di transizione è un'altra area in cui l'FTIR eccelle nel fornire informazioni strutturali. Gli spettri infrarossi forniscono informazioni relative sulla lunghezza dei legami e sulla forza del legame. Ad esempio, l'infrarosso è spesso utilizzato per studiare il legame carbonilico con i metalli di transizione, poiché a seconda della posizione del carbonile e se si tratta di un carbonile a ponte, ci sono variazioni indicative della frequenza di picco che sono direttamente correlate alla forza di legame.

La spettroscopia Raman viene utilizzata anche per lo studio della sintesi e della struttura organometallica, nonché per lo studio della sintesi metallo-organo. Oltre alle informazioni spettrali sulla regione delle impronte digitali, la spettroscopia Raman è adatta per misurare le vibrazioni a bassa frequenza che si osservano spesso nei composti organici contenenti metalli e nel legame metallo-metallo. Inoltre, c'è un notevole interesse per la chimica organometallica effettuata in soluzione acquosa nel progresso della "chimica verde". Ad esempio, i molibdoceni sono utili per le riduzioni carboniliche in soluzione acquosa. Raman è la scelta ideale per studiare i legami molecolari in mezzi acquosi.

Il campionamento automatizzato EasySampler implementa un metodo unico di acquisizione, quenching e preparazione in situ di ogni campione per le misure offline. Questa tecnologia di campionamento automatizzato e non presidiato consente di prelevare un campione rappresentativo all'interno di una chimica organometallica sensibile all'aria e all'umidità, eterogenea e altamente reattiva. Le reazioni di accoppiamento C-C e C-N nella sintesi organometallica, come Ullmann e Buchwald-Hartwig, rivelano come le reazioni organometalliche possano essere monitorate utilizzando il campionamento in situ EasySampler.

ReactIR e ReactRaman offrono tutti i vantaggi delle tecniche di base sopra menzionate, oltre a ulteriori vantaggi della misurazione in situ in tempo reale. Ciò consente di studiare le reazioni in funzione del tempo e in condizioni di reazione reali. Entrambe le tecniche possono essere applicate alla reazione di sintesi in batch o a flusso.

Come nella chimica organica classica, la tecnologia ReactIR/ReactRaman fornisce informazioni dettagliate sulla cinetica di reazione, sui meccanismi e sulla presenza e l'identità degli intermedi transitori. Poiché la chimica organometallica viene spesso eseguita in varie condizioni di reazione, come temperatura bassa o elevata, pressione elevata e/o in assenza di ossigeno e vapore acqueo, la capacità di misurare la chimica senza rimuovere manualmente un campione per l'analisi è fondamentale. Poiché molti composti organometallici sono altamente tossici, l'analisi in situ è importante per garantire la sicurezza del laboratorio.

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• Studiare la sintesi organometallica in condizioni di reazione reali
• Traccia i reagenti e i reagenti in funzione del tempo
• Misurare le tendenze e i progressi delle reazioni
• Identificare le principali specie intermedie, compresi i transitori
• Determinare la cinetica e il meccanismo di reazione organometallica
• Determinare la struttura dei composti organometallici, compresi gli intermedi
• Ottenere informazioni sul legame metallo-ligando e sulla dissociazione del ligando
• Sviluppare una comprensione approfondita della cinetica/meccanismo di sintesi metallo-organica
• Studiare le reazioni organometalliche in tutti i solventi, compresa l'acqua
• Misura importanti vibrazioni metalliche a bassa frequenza
• Misurare le reazioni attraverso i recipienti dei reattori in vetro
• Elimina il campionamento manuale e l'esposizione non necessaria a composti tossici
• Adatto per sintesi batch e a flusso

Singolarmente o come workstation chimica integrata, questi strumenti forniscono un supporto fondamentale per migliori reazioni di sintesi organometallica:

• Spettrometri FTIR e spettrometri Raman
  Tracciamento e profilazione in tempo reale delle specie chiave di reazione in funzione del tempo di reazione per aiutare le indagini cinetiche e meccanicistiche
• Campionamento automatizzato in linea (EasySampler)
  Campionamento rappresentativo e non presidiato delle reazioni quando è richiesta l'analisi offline
• Reattori di sintesi chimica (EasyMax e OptiMax)
  Controllo preciso e non presidiato e raccolta dati delle condizioni di reazione
• Calorimetri a reazione e a flusso di calore (RC1mx e HFCal)
  Misura il calore di reazione completo per garantire la sicurezza fin dalla progettazione

EasyMax LT (LowTemp) è stato sviluppato specificamente per applicazioni che richiedono temperature di reazione comprese tra RT e -80 °C, senza compromettere l'accuratezza, la precisione, la risposta rapida o le prestazioni di raffreddamento al rilascio di calore durante una reazione.

Gli esperimenti possono essere pre-programmati, eseguiti automaticamente e non presidiati. I dati provenienti da strumenti di analisi o campionamento online vengono raccolti e possono essere integrati nei dati, nelle ricette o nelle annotazioni raccolte durante l'esperimento e utilizzati per la valutazione e la reportistica dell'esperimento.

• Paul Brunel, Chloé Lhardy, Sonia Mallet-Ladeira, Julien Monot, Blanca Martin-Vaca, Didier Bourissou, "Complessi a tenaglia di palladio caratterizzati da un ligando asimmetrico a base di SCN indene con un braccio laterale emilabile piridina", Dalton Trans., 2019, 48, 9801-9806.
• Kori A. Andrea, Tyler R. Brown, Jennifer N. Murphy, Dakshita Jagota, Declan McKearney, Christopher M. Kozak, Francesca M. Kerton, "Caratterizzazione dei complessi di ferro ammino-bis(fenolato) a ponte oxo formati intenzionalmente o in situ: intuizione meccanicistica sulla deossigenazione degli epossidi durante l'accoppiamento di CO2 ed epossidi", Inorganic Chemistry 2018, 57, 21, 13494-13504.
• Zackary R. Gregg, Justin R. Griffiths, Steven T. Diver, "Controllo conformazionale del tasso di iniziazione nei precatalizzatori di Hoveyda-Grubbs", Organometallics, 2018, 37, 10, 1526-1533.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister, Steven T. Diver, "Cinetica e meccanismo dell'inserzione del carbene promosso dall'isocianuro nel sostituente arilico di un ligando del carbene N-eterociclico nei catalizzatori di metatesi a base di rutenio", Organometallics 2017, 36, 16, 3043-3052.
• Ross J.Beattie, Peter S. White, Joseph L. Templeton, "Formazione di [(CO)(HCCH)Tp'W=NCH(CH3)CH(CH3)N=WTp'(HCCH)(CO)][I3]2 mediante ossidazione di Tp'W(CO)(HCCH)(NCHCH3) e dimerizzazione radicale", J. Organometallic Chem. 2017, 847, 54-58.
• Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk, Brian M. Stoltz, "Sillilazione C-H deidrogenativa catalizzata da terz-butossido di potassio di eteroaromatici: uno studio meccanicistico sperimentale e computazionale combinato", J. Amer. Chem. Soc., 2017, 139, 20, 6867-6879.
• Ben Cheng, Hong Yi, Chuan He, Chao Liu, Aiwen Lei, "Rivelare l'effetto del legante sulla sproporzione del rame (I) tramite spettri IR operando", Organometallics 2015, 3, 41, 206-211.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. Geoffrey N. Cloke, "L'attivazione riduttiva della CO2 attraverso un doppio legame ti-ti: studi sintetici, strutturali e meccanicistici", Organometallics 2015, 34, 20, 4816-4829.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. Geoffrey N. Cloke, " Legame in complessi di bis(pentalene)dititanio, Ti2(C8H6)2", Organometallics 2015, 34, 4830-4843.
• Ryan D. Bethel, Danielle J. Crouthers, Chung-Hung Hsieh, Jason A. Denny, Michael B. Hall, Marcetta Y. Darensbourg, "Regioselettività nelle reazioni di sostituzione del ligando su complessi di diferro governati da proprietà nucleofile ed elettrofile del ligando", Inorg. 2015 5, 47, 3523-3535.

Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk e Brian M. Stoltz, "Sillilazione C-H deidrogenativa catalizzata da terz-butossido di potassio di eteroaromatici: uno studio meccanicistico sperimentale e computazionale combinato", J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6867-6879.

In questo studio approfondito, i ricercatori hanno studiato il meccanismo attraverso il quale il terz-butossido di potassio catalizza l'accoppiamento deidrogenativo di eteroareni con idrosilani per formare eteroarilsilani, che a loro volta sono intermedi che possono essere utilizzati per costruire molecole più complesse. Nell'ambito di questo sforzo, i ricercatori hanno utilizzato la spettroscopia FTIR ReactIR per studiare la possibile presenza di una specie silana coordinata. In ricerche correlate di altri gruppi, è stato dimostrato che la reazione di (RO)3SiH con il corrispondente KOR (R = alchil o aril) produce un idridosilicato a cinque coordinate [HSi(OR)4]K. I ricercatori in questo lavoro hanno postulato un analogo intermedio pentacoordinato per la loro reazione, ma gli studi NMR non sono riusciti a fornire conferma. Riportano, tuttavia, prove per questa specie pentacoordinata monitorando la reazione di sililazione con ReactIR. Lo spettro di questa reazione ha rivelato un nuovo picco (2056 cm-1) adiacente alla banda di allungamento Si-H in Et3SiH (2100 cm-1). Hanno postulato che questo picco è coerente con il legame Si-H allungato, come previsto in tali complessi pentacoordinati. Hanno anche osservato che il nuovo picco era correlato con la formazione del prodotto di sililazione e hanno postulato che la formazione di silicato di coordinate penta è responsabile del periodo di induzione osservato nella reazione.