Reazioni di alchilazione

L'alchilazione è un processo chimico mediante il quale un gruppo alchilico si lega a una molecola di substrato organico tramite addizione o sostituzione. Un gruppo alchilico è una molecola di alcano a cui manca un atomo di idrogeno. Ad esempio, i gruppi metilici sono gli alchili più semplici e derivano dalla rimozione di un atomo di idrogeno dal metano. I gruppi alchilici sostituiscono o si aggiungono a molecole, come carbocationi, carboidrati, radicali o carbeni. I gruppi alchilici possono legarsi a un certo numero di atomi tra cui atomi di carbonio, azoto e ossigeno in molecole di substrato. Gli agenti alchilanti sono tipicamente olefine, alcoli, solfati, alogenuri e vari composti contenenti azoto che promuovono l'alchilazione consentendo ai gruppi alchilici di legarsi selettivamente alle molecole. Spesso, l'alchilazione richiede un catalizzatore. I catalizzatori alchilanti comuni sono acidi, come HF o H₂SO₄. In alcuni processi, le zeoliti o gli acidi di Lewis vengono utilizzati come catalizzatori di alchilazione.

L'alchilazione è il processo di aggiunta di gruppi alchilici a una molecola di substrato e ha importanza in una varietà di applicazioni:

• In chimica organica, le reazioni di alchilazione sono comuni. Una delle reazioni di alchilazione frequentemente impiegate è l'artigianato di Friedel. In questa reazione, la presenza di un catalizzatore acido di Lewis come AlCl₃, un alogenuro alchilico e un composto arilico formano una struttura ad anello aromatico sostituita.
  
• Nella produzione di benzina, l'alchilazione viene utilizzata per produrre prodotti ad alto numero di ottano convertendo isoparaffine e alcheni a basso peso molecolare in alchilati.
  
• Nelle applicazioni mediche, una classe di trattamento del cancro è costituita da agenti antineoplastici alchilanti, in cui il DNA è metilato, causando danni alle cellule cancerose e inibendo la crescita.  

Nell'industria petrolifera, le unità di alchilazione sono grandi recipienti di reazione chimica e tecnologia associata. Il processo di alchilazione produce alchilato da propilene, butilene e isobutano (cioè alchilando le olefine per formare idrocarburi a catena ramificata più lunga). L'alchilato è una miscela di idrocarburi ad alto numero di ottano che viene miscelata nella benzina per migliorare le prestazioni e la guidabilità. La materia prima gassosa per la reazione proviene dal processo di raffinazione del petrolio (cioè i gas vengono riciclati). In un'unità di alchilazione, i gas reagenti vengono pressurizzati, liquefatti e miscelati con un catalizzatore acido, che è HF o H₂SO₄. In un diverso processo di alchilazione, la zeolite solida viene utilizzata come catalizzatore. Lo scopo del catalizzatore è quello di ottenere l'alchilazione sia a temperature che a pressioni più basse e, a seconda del catalizzatore utilizzato, il rapporto dei reagenti viene regolato. I prodotti della reazione vengono inviati a un recipiente di separazione dove il catalizzatore acido liquido si deposita sul fondo, viene aspirato e riciclato nuovamente nel reattore alchilante. Dopo essere stato trattato con caustico per neutralizzare l'acido rimanente, lo strato superiore di idrocarburi viene passato a un frazionatore per separare i diversi componenti del prodotto che includono propano, butano e alchilato. 

Le condizioni operative dell'unità alchilante, tra cui temperatura, pressione, agitazione e rapporto butano/olefine sono fondamentali. Inoltre, il tipo di olefina presente nella materia prima (propilene, butene, i-butilene, pentene) influisce sulla qualità dell'ottano del prodotto alchilato (RON/MON). 

Le reazioni di alchilazione possono essere nucleofile o elettrofile e avvengono per addizione o sostituzione. L'alchilazione formerà facilmente legami di carbonio tra atomi di azoto, fosforo, ossigeno e zolfo nei composti organici.

Alcuni esempi:

• Alchilazione di un'aldeide o di un chetone per formare legami C-C (Reazione di Grignard)
• Reazione di accoppiamento di un alchilalogenuro e di un organometallico per formare un legame C-C (reazione di Wurtz)
• Alchilazione di anelli aromatici tramite alogenuro alchilico (reazione di alchilazione di Friedel-Crafts)
• Alchilazione di alogenuri alchilici (reazione di accoppiamento incrociato di Suzuki)
• Gli acidi formano esteri per reazione con composti diazoici 
• Gli alcoli formano eteri con composti diazoici o alogenuri alchilici
• Gli eteri sono formati dalla reazione di un alcossido con un alogenuro alchilico
• Alchilazione di eterocicli azotati con alogenuri alchilici
• Alchilazione di ammine primarie per formare cationi di ammonio quaternario
• Alchilazione dei tioli in tioeteri
• Alchilazione delle fosfine a sali di fosfonio
• Amminoalchilazione del chetone per formare il beta-aminochetone (base di Mannich)
• Alchilazione della ftalimmide con alogenuri alchilici per formare ammine primarie (sintesi di Gabriel)

L'industria petrolifera si basa sulle reazioni di alchilazione come punti di partenza per i moderni prodotti di consumo. Uno dei prodotti della raffinazione del petrolio greggio è il benzene, che viene preparato mediante "cracking". Ad alte temperature, l'olio viene vaporizzato per ottenere gas di pirolisi grezzo, da cui il benzene viene estratto e separato da altri composti. Il benzene viene convertito in cumene per alchilazione con propilene e in etilbenzene per alchilazione con etilene. Il cumene e l'etilbenzene sono le sostanze chimiche di partenza per produrre un'ampia gamma di polimeri commerciali, rivestimenti, adesivi, resine, ecc.

L'alchilazione è una reazione importante per la produzione di combustibili dal petrolio. Il processo di alchilazione produce alchilato da propilene, butilene e isobutano (cioè olefine alchilanti per formare idrocarburi a catena ramificata più lunga). La materia prima gassosa per la reazione alchilante proviene dal processo di raffinazione del petrolio (cioè i gas vengono riciclati). L'alchilato stesso è una miscela di idrocarburi ad alto numero di ottano che viene miscelata nella benzina per migliorare le prestazioni e la guidabilità. 

Il DNA contiene quattro basi primarie. L'alchilazione metilica dell'adenina e della guanina all'atomo di azoto e della guanina all'atomo di ossigeno può facilmente verificarsi con sostanze chimiche alchilanti, come la metil-nitrosamina e il dimetilsolfato. Se questi errori non vengono corretti dai processi di riparazione del DNA, può seguire una mutazione cellulare. In medicina, l'alchilazione del DNA viene utilizzata per un vantaggio nel trattamento del cancro. Le sostanze chimiche alchilanti influenzano la replicazione del DNA e quindi possono causare la morte delle cellule. Questo effetto è particolarmente pronunciato nelle cellule che si dividono rapidamente, come si trova nel cancro.

Ci sono un certo numero di sostanze chimiche alchilanti utilizzate nella chemioterapia, tra cui l'iprite azotata, le nitrosouree, gli alchil solfonati, le triazine e le etilenimmine. Le chemioterapie alchilanti sono state utilizzate per anni e possono essere efficaci per molti tipi di cancro. Tuttavia, poiché tutte le cellule sono colpite, gli effetti collaterali possono essere gravi. L'obiettivo nell'utilizzo di questi vecchi agenti neoplastici alchilanti è quello di titolare attentamente il dosaggio per garantire che le cellule cancerose siano maggiormente colpite, riducendo al minimo il danno alle cellule non cancerose.  

In questo webinar on-demand, Kevin Stone illustra come Merck & Co., Inc. sfrutta gli strumenti di fingerprinting dei processi nello sviluppo di una reazione di alchilazione. La trasformazione chimica finale nella sintesi della doravirina (un farmaco NNRTI destinato al trattamento dell'HIV) è una reazione di alchilazione con variabili di processo chiave e interazioni che storicamente hanno prodotto elevate sensibilità nelle prestazioni di reazione. Ora, la sperimentazione ad alto rendimento e gli strumenti PAT ad alta intensità di dati caratterizzano e ottimizzano questa reazione per migliorare le prestazioni. Grandi set di dati vengono prodotti per:

• Misura della cinetica di reazione
• Costruisci modelli
• Definire i parametri operativi ideali per ridurre la generazione di impurità e la variabilità del processo

Le alchilazioni in chimica organica comprendono molte classi di reazioni, meccanismi e condizioni di reazione, che richiedono che i parametri di controllo del reattore e la capacità di analisi siano altrettanto versatili. La resa e la selettività della reazione sono una funzione del substrato, del reagente alchilante e delle variabili di reazione. Questa combinazione di requisiti rende la necessità di analisi in situ e di controllo preciso delle variabili un obiettivo importante nell'ottimizzazione delle reazioni di alchilazione.

Una comprensione approfondita della cinetica, della termodinamica e dell'effetto delle variabili di reazione sulle alchilazioni è necessaria per lo sviluppo, lo scale-up, la sicurezza della reazione e per raggiungere le specifiche del prodotto finale:

• I reattori chimici e i calorimetri di reazione hanno un ruolo importante nel garantire che l'energia di reazione sia ben compresa e che l'effetto delle variabili sulle prestazioni di reazione sia adeguatamente modellato.
• Gli spettrometri FTIR e Raman in situ sono utili per tracciare e monitorare le specie di reazione chiave, fornendo informazioni sia cinetiche che meccanicistiche.
• Quando è richiesta l'analisi offline dei campioni di reazione, EasySampler consente la rimozione completamente automatizzata dei campioni in situ.

Queste tre tecnologie in situ utilizzate in combinazione con i reattori automatizzati forniscono al chimico una comprensione approfondita di come le condizioni e le variabili di reazione si riferiscono alle prestazioni complessive della reazione.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1,1-diidrofluoroalchilazione one-pot di ammine utilizzando fluoruro di solforile. Giornale della Società Chimica Americana, 140(48), 16464–16468.

Gli autori riportano un nuovo metodo per la diidrofluoralchilazione di un'ampia gamma di ammine primarie e secondarie, nonché di alcuni diidrofluoroalcoli lineari più lunghi come il pentafluoropropanolo e l'eptafluorobutanolo. Per raggiungere questo obiettivo usano una sostanza chimica di base comune, il fluoruro di solforile (SO₂F₂) e fanno bollire il gas attraverso una soluzione contenente l'ammina, l'1,1-diidrofluoroalcol e la diisopropiletilamina. Questa reazione one-pot ha portato a rese del 40-80% delle ammine 1,1-diidrofluoroalchilate e si è dimostrata preferibile rispetto ad altri agenti fluoroalchilanti.  

ReactIR è stato utilizzato per tracciare la reazione del trifluoroetilsolfato con la morfolina per formare il prodotto di ammina fluoroetilata. Questa è stata la prima volta che il fluorosolfato è stato utilizzato come agente alchilante amminico. Inoltre, gli autori hanno utilizzato ReactIR per comprendere ulteriormente la cinetica coinvolta nella reazione di SO₂F₂ con la morfolina per formare una fluorosulfamide. ReactIR ha dimostrato che la reazione di SO₂F₂ da parte del trifluoroetanolo è più veloce della fluoroalchilazione della morfolina, e questo consente l'accumulo in situ di trifluoroetilfluorosolfato.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Alchilazione intermolecolare catalitica promossa dal selenio di Friedel-Crafts con alcheni semplici. Lett., 18(5), 912-915.

Utilizzando la N-fenilselenoftalimide (NPSP) per fornire selenio e il trimetilsilil trifluorometanosolfonato (TMSOTf) come catalizzatore, gli autori riportano lo sviluppo di un nuovo metodo di alchilazione fluoro-carbonio. La sintesi che forma legami C-C ha un'elevata regioselettività e diastereoselettività. La reazione produce alcheni 1,1-diarilsostituiti con idrocarburi chirali con una porzione arilica all'atomo di carbonio stereogenico, quando viene utilizzato un reagente di selenio chirale.

La tecnologia ReactIR è stata utilizzata per aiutare a supportare un meccanismo proposto per la reazione. Gli esperimenti IR in situ hanno mostrato la presenza di una banda 1067 ^cm-1 che è stata assegnata al sottoprodotto ftalimmide e di una banda 1033 ^cm-1 che è stata assegnata all'O-Si di un silil enolo etere intermedio. Il meccanismo proposto suggerisce che TMSOTf attivi NPSP per formare uno ione episelenonio intermedio dagli alcheni.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Danimarca, S. E. (2020). Demistificare il comportamento autocatalitico che amplifica l'asimmetria della reazione di Soai attraverso studi strutturali, meccanicistici e computazionali. Chimica della natura, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Sviluppo di un surrogato di alchilazione selettiva di Friedel-Crafts: condizioni operative sicure attraverso la comprensione meccanicistica .  16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, A.M., Bernard, C., Correll, T.L. et al. (2019). Sviluppo di un processo di fabbrica per Omecamtiv Mecarbil, un nuovo attivatore della miosina cardiaca. Dev., 23, 8, 1558-1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). Inibitori di EZH2 a base di 5-idrossiindolo assemblati tramite condensazione catalizzata da TCCA e reazioni di Nenzezu. Molecole 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1,1-diidrofluoroalchilazione one-pot di ammine utilizzando fluoruro di solforile. Giornale della Società Chimica Americana, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impatto degli attivatori di alluminio sulla struttura e sulle prestazioni catalitiche dei catalizzatori Cr nell'oligomerizzazione omogenea dell'etilene: uno studio multitecnica in situ/operando. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Metilazione catalizzata da nichel/fotoredox di cloruri (etero)arilici utilizzando il trimetilortoformiato come fonte di radicali metilici. Giornale della Società Chimica Americana, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Alchilazioni stereoselettive di tipo Frifel-Crafts-Trigger da ioni Haliranio, Tiiranio e Selenianio a ciclizzazioni di polieni. Sintesi avanzata e catalisi, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Liquidi ionici erbicidi a base di iodosulfuron-metile comprendenti catione alchil betainato come nuovi principi attivi a ridotto impatto ambientale ed eccellente efficacia. Giornale di chimica agricola e alimentare, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, C.M., Yang, B., Campbell, C.G. & Storey, R.F. (2020). Sintesi, caratterizzazione e fotopolimerizzazione di macromeri poliisobutilenici funzionali al (met)acrilato prodotti per scissione/alchilazione della gomma butilica.  Giornale di scienza dei polimeri, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Sintesi di carbonati dialchilici fluorurati da anidride carbonica come fonte carbonilica
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Liquidi ionici di terza generazione con cationi N-alchilati 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano e anioni pelargonati.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Progettazione e ottimizzazione di un reattore a serbatoio agitato continuo a cascata per la produzione di diazometano a membrana: sintesi di α-clorochetoni. Processo Org. Res. Dev. 23, 1359-1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao, G. (2021). Ruolo degli aromatici nell'alchilazione isobutano di liquidi ionici cloroalluminati: approfondimenti dall'interazione aromatica − ione. Giornale di catalisi, 396, 54-64