Cinetica delle reazioni chimiche

Nel frenetico settore farmaceutico, agrochimico e della chimica fine di oggi, la crescente pressione a ridurre i cicli di sviluppo richiede un passaggio verso metodologie di ricerca più efficienti. Questo white paper analizza come l'integrazione della sperimentazione ricca di dati (DRE) e della modellizzazione cinetica fornisca la profonda comprensione del processo necessaria per rispettare queste tempistiche. Sfruttando dati ad alta densità, i ricercatori possono ottimizzare i flussi di lavoro, migliorare la sicurezza del processo e garantire la sostenibilità lungo tutto il processo di scale-up.

La cinetica di reazione fornisce una misurazione delle velocità di reazione, dei fattori che influenzano la rapidità di una reazione chimica e una visione dei meccanismi di reazione. Comprendere la cinetica di una reazione è fondamentale per poter controllare una reazione e indirizzarne l'esito desiderato. Verificando e identificando in che modo le variabili influenzano la velocità di una reazione, si ottimizzano i prodotti e si riducono i sottoprodotti.

Dallo studio della cinetica di reazione si determinano sia i singoli ordini delle singole fasi elementari di una reazione sia l'ordine complessivo della reazione. L'ordine di una reazione è importante da conoscere perché definisce la relazione tra la concentrazione dei reagenti e la velocità di reazione. Ad esempio, se una reazione è complessivamente di secondo ordine, significa che la velocità di reazione aumenta con il quadrato della concentrazione dei reagenti. L'ordine dei singoli reagenti viene determinato e riflette quanto la concentrazione di un singolo reagente acceleri o rallenti una reazione. 

La spettroscopia molecolare in situ fornisce informazioni sulla velocità cinetica

Misurando le variazioni di concentrazione delle specie di reazione in funzione del tempo nelle effettive condizioni di reazione, tecniche spettroscopiche in situ come ReactIR e ReactRaman forniscono informazioni fondamentali per gli studi di cinetica chimica. In genere, la cinetica delle reazioni chimiche viene calcolata a partire da studi sulla velocità iniziale. Un reagente viene mantenuto a una concentrazione artificialmente elevata in modo che la concentrazione rimanga effettivamente costante, e le velocità cinetiche vengono calcolate dalla variazione di concentrazione di un altro reagente. A causa delle difficoltà associate all'analisi offline, la maggior parte delle variazioni di concentrazione non viene mai rilevata oltre i primi minuti, quindi l'esperimento deve essere ripetuto più volte a concentrazioni diverse.

Al contrario, ReactIR e ReactRaman forniscono dati continui durante l'intero corso di una reazione, consentendo il calcolo delle leggi cinetiche con un numero inferiore di esperimenti, grazie alla natura completa dei dati.

Campionamento di reazione in situ a supporto dell'analisi con metodi analitici offline

Quando le sintesi richiedono analisi offline mediante HPLC o NMR o MS, EasySampler fornisce campioni di reazione senza disturbare la miscela di reazione. Il sistema estrae automaticamente un campione di reazione a intervalli di tempo preimpostati, lo quench e lo diluisce per prepararlo all'analisi. Oltre a fornire le informazioni cinetiche necessarie, EasySampler fornisce campioni per l'analisi quantitativa offline tramite cromatografia, che possono essere utilizzati per calibrare le misurazioni spettroscopiche mediante metodi univariati o multivariati. Questi set di calibrazione consentono a ReactIR e ReactRaman di fornire misure quantitative dirette in tempo reale sulle miscele di reazione.

Il valore delle misurazioni in situ per ottenere informazioni cinetiche:

• Misurare i dati di concentrazione in funzione del tempo per reagenti e prodotti durante l'intero corso della reazione, in modo che nessuna informazione venga persa
• Rendere possibili esperimenti ricchi di dati per tecniche cinetiche avanzate come RPKA
• Ridurre il numero di esperimenti necessari per determinare le costanti di velocità, le leggi cinetiche e altre importanti informazioni cinetiche
• Testare rapidamente gli effetti delle variabili di reazione sull'esito della reazione
• Ottenere informazioni complete per corroborare meccanismi di reazione ipotizzati 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Formazione di fluoruri acilici accelerata dagli alogenuri usando fluoruro di solforile. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Gli autori riportano un nuovo metodo per reazioni di sostituzione mediate da SO₂F₂ a partire da acidi carbossilici. Hanno determinato che l'attivazione dell'acido mediata da SO₂F₂ forma un intermedio anidride transitorio che si trasforma nel corrispondente fluoruro acilico. Riferiscono inoltre che il cloruro o il bromuro di tetrabutilammonio accelerano la formazione del fluoruro acilico.

Le misure con ReactIR hanno fornito informazioni sul meccanismo della reazione mediata da fluoruro di solforile dell'acido 3-fenilpropionico al corrispondente fluoruro acilico, rilevando l'intermedio anidride transitorio e monitorando una banda a 1846 cm^-1 associata alla formazione del prodotto fluoruro acilico. Inoltre, le misure con ReactIR hanno mostrato che la velocità di conversione al fluoruro acilico aumentava in presenza degli alogenuri di tetrabutilammonio. Monitorando la formazione e la conversione dell'intermedio anidride tramite il picco C=O a 1820 cm^-1, gli autori hanno mostrato che gli alogenuri di tetrabutilammonio accelerano la conversione dell'anidride al fluoruro acilico. Inoltre, utilizzando i dati IR con modellizzazione cinetica tramite COPASI (Complex Pathway Simulator), hanno trovato un forte supporto per il meccanismo proposto del processo di accelerazione da alogenuro.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Analisi HPLC online delle amminazioni Buchwald-Hartwig dall'interno di un ambiente inerte. Chemrxiv.org. 

La possibilità di eseguire analisi HPLC online delle miscele di reazione è molto utile nelle situazioni in cui le misure spettroscopiche in situ sono meno praticabili a causa della sovrapposizione dei picchi spettrali o della bassa concentrazione delle specie chiave. Gli autori riportano lo sviluppo di un sistema di monitoraggio della reazione che preleva a intervalli temporizzati un campione da una miscela di reazione contenuta in una glove box, diluisce il campione, lo trasferisce a un HPLC situato all'esterno della glove box per l'analisi e poi prepara l'intero sistema per il successivo campione di reazione. Un microprocessore gestisce e automatizza le fasi di questo sistema. Hanno impiegato questo nuovo sistema per seguire la cinetica di reazione di una serie di amminazioni Buchwald-Hartwig. Le varie reazioni di amminazione hanno mostrato profili interessanti e in parte inattesi. Ad esempio, le sintesi che utilizzano gli alogenuri arilici iodobenzene e bromobenzene hanno mostrato profili distinti che non evidenziavano una cinetica classica.

Un componente chiave di questo sistema automatizzato è la sonda EasySampler, usata per prelevare un campione di reazione diluito e trasferirlo a una pompa a siringa, che a sua volta invia il campione a un anello di iniezione su una nanovalvola. Sotto controllo computerizzato, l'anello di iniezione viene allineato tra la pompa HPLC e la colonna per l'iniezione e l'analisi del campione. Il sistema lava automaticamente le linee e riempie la sonda EasySampler con il diluente in preparazione al prelievo del campione successivo. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). Studi cinetici in situ della ciclopropanazione asimmetrica catalizzata da Rh(II) con bassi carichi di catalizzatore. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Gli autori sottolineano l'importanza dei tetracarbossilati di dirutenio come catalizzatori per reazioni con composti diazo, nelle quali l'azoto viene eliminato e si formano intermedi transitori di carbene metallico. Questi catalizzatori si sono dimostrati utili per numerose sintesi, incluse le ciclopropanazioni enantioselettive. A causa del costo del rodio e di altri fattori, erano interessati a studiare le ciclopropanazioni usando questi catalizzatori al rodio a carichi molto bassi. In particolare, hanno esaminato la cinetica della ciclopropanazione usando una serie di nuovi catalizzatori chirali di dirutenio per determinare le loro prestazioni relative a bassi carichi di catalizzatore.

Le misure FTIR in situ con la tecnologia ReactIR si sono dimostrate un mezzo ideale per studiare queste reazioni monitorando la velocità di scomparsa del picco IR dell'azide a 2103 cm-1. La cinetica delle ciclopropanazioni per diversi catalizzatori è stata misurata, ma i ricercatori hanno deciso di approfondire uno dei catalizzatori con velocità più lente poiché mostrava il più alto livello di enantioselettività. Hanno scoperto che ridurre il carico di catalizzatore da 0.0025 mol% a 0.001 mol% causava una diminuzione dell'enantioselettività. Per ottenere un'elevata enantioselettività ai carichi di catalizzatore più bassi, è stata condotta una serie di esperimenti con una varietà di solventi e condizioni di reazione. Hanno scoperto che il carbonato di dimetile risultava un solvente superiore per ottenere sia carichi più bassi sia un'elevata enantioselettività. I ricercatori hanno applicato queste nuove informazioni alla sintesi di un importante intermedio nella sintesi di un farmaco per l'epatite C, ottenendo una riduzione di 200 volte del carico di catalizzatore con un'enantioselettività ancora più elevata.

Ottieni informazioni approfondite sulla cinetica, sui meccanismi e sui percorsi di reazione. Supporta un aumento di scala sicuro e ottimizzato della chimica. La spettroscopia in situ ReactIR e ReactRaman fornisce un monitoraggio in tempo reale delle reazioni chimiche per sintesi in batch e a flusso continuo. 

• Sviluppa profili di andamento in tempo reale per le specie chiave della reazione: reagenti, intermedi, prodotti e sottoprodotti
• Ottieni informazioni ricche di dati per l'analisi cinetica tradizionale o per i metodi di Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)
• Monitora reazioni in cui rimuovere un campione per analisi offline è difficile, impossibile o indesiderabile (bassa temperatura, temperatura/pressione elevata, reagenti viscosi, tossici, reazioni altamente energetiche, sensibili all'aria/all'umidità, intermedi transitori)
• Indaga le fasi chiave di una reazione o di un processo, come l'inizio della reazione, il periodo di induzione, l'accumulo, la conversione e il punto finale. Rileva arresti o anomalie della reazione. Determina rapidamente l'effetto delle variabili sulle reazioni.
• Migliora la comprensione dei processi di cristallizzazione in soluzione con ReactRaman per monitorare la forma cristallografica e il polimorfismo, e ReactIR per studiare gli effetti del solvente e la sovrasaturazione. 

EasySampler è una tecnologia automatizzata e non presidiata che fornisce campioni rappresentativi e riproducibili. La tecnologia basata su sonda dispone di una microtasca, che preleva campioni in qualsiasi momento, li quench in situ e li diluisce per ottenere campioni pronti per l'analisi offline. 

EasySampler supporta la comprensione della reazione fornendo campioni su richiesta. Il campionamento viene eseguito nelle condizioni di reazione, rendendolo davvero rappresentativo. I campioni, una volta raccolti e marcati temporalmente, possono essere analizzati mediante metodi analitici offline e il risultato integrato nuovamente nel flusso di dati. Un ulteriore valore risiede nel miglioramento della qualità dei dati grazie alla raccolta automatica e continua dei dati. La maggiore accuratezza e precisione del campionamento automatizzato garantisce una qualità superiore rispetto al campionamento manuale. 

Una conoscenza approfondita della cinetica delle reazioni chimiche e dei meccanismi delle singole fasi di reazione  accelera lo sviluppo e l'ottimizzazione dei processi. Reaction Lab è uno strumento di modellazione che fornisce una conoscenza approfondita della cinetica delle fasi di reazione in un processo. Aiuta a ottimizzare queste reazioni modellando simultaneamente gli effetti di una serie di variabili, rivelando così il miglior insieme di condizioni operative per la reazione. Reaction Lab facilita la comprensione dei meccanismi di reazione e consente di progettare i processi in modo più efficace sulla base di queste informazioni. La modellazione cinetica consente inoltre una maggiore comprensione della potenziale robustezza di una reazione. È possibile osservare la risposta della reazione all'effetto della variazione di specifici parametri e condizioni e generare superfici di risposta che offrono indicazioni sul compromesso tra resa e impurità.

Per ottenere il massimo valore dalla modellazione cinetica, è importante utilizzare dati sperimentali provenienti da metodi analitici. Reaction Lab accetta dati da metodi offline e online. I dati sperimentali consentono il calcolo di costanti di velocità ed energie di attivazione accurate da utilizzare nei modelli. Per reazioni molto rapide, o per reazioni che talvolta presentano periodi di rapido cambiamento nella composizione, sono necessari più punti dati di quanti i metodi offline possano fornire. L'analisi spettroscopica in tempo reale e in situ mediante ReactIR o ReactRaman è ideale per queste situazioni, così come per reazioni con analiti instabili o in cui l'accesso a un campione è difficile o pericoloso. In tutti i casi, dati sperimentali accurati per la cinetica richiedono un eccellente controllo della temperatura delle reazioni, come quello fornito dai reattori chimici automatizzati. 

La combinazione di PAT in situ e modellazione cinetica con Reaction Lab supporta lo sviluppo di processi robusti e scalabili, garantendo che le singole fasi di reazione siano ben comprese e accuratamente ottimizzate.