Réacteurs de laboratoire automatisés et échantillonnage in situ pour des expériences riches en données
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
Cet article présente des arguments convaincants en faveur de la mise en œuvre d’expériences riches en données (ERD) afin de caractériser de manière exhaustive les réactions, tout en atténuant l’incidence d’objectifs potentiellement concurrents dans les étapes ultérieures du développement de composés pharmaceutiques. Les ERD exploitent les technologies existantes pour fournir des données d’analyse en temps réel complètes, utilisées conjointement avec des outils de modélisation, afin de mieux définir les réactions et les procédés. Les réactions se déroulant souvent de manière non linéaire, la collecte de données d’analyse chronologiques pendant toute la durée d’une expérience fournit une vision plus précise de l’avancement de la réaction. L’échantillonnage in situ automatisé simplifie le travail expérimental, ce qui permet aux scientifiques d’obtenir facilement ces données et d’optimiser la quantité de connaissances retirées de chaque expérience.
Dans cette étude, un réacteur de paillasse automatisé (station de synthèse EasyMax 102) accompagné d’un passeur d’échantillons automatique (EasySampler 1210) a été utilisé pour faciliter les études de caractérisation de procédé à un stade avancé d’une réaction de cyclisation. Les expériences riches en données ont été structurées selon un plan d’expérimentation (DoE) factoriel complet de 24 avec 12 échantillons de réaction prélevés à des intervalles de temps égaux au cours de chaque expérience de 22 heures. Tandis que l’EasyMax a fourni un contrôle précis des conditions du réacteur, l’EasySampler a automatiquement extrait, quenché et dilué les échantillons de réaction pour la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP). Les informations obtenues ont ensuite été utilisées pour générer des surfaces de réponse dynamiques pour chaque variable de réponse, ainsi que pour modéliser les conditions de concurrence en fonction du temps et les compromis nécessaires pour obtenir à la fois un rendement élevé et une stabilité de réaction. L’association d’une méthodologie de surface de réponse dynamique et d’une caractérisation de procédé riche en données basée sur le DoE a permis aux auteurs d’analyser facilement et rapidement un vaste espace de conception temporel, et ainsi d’améliorer considérablement l’efficacité et la reproductibilité expérimentale par rapport aux méthodes conventionnelles.
La spectroscopie FTIR in situ accélère l’analyse cinétique et la compréhension des procédés
Yang, C., Feng, H. et Stone, K. (2021). Characterization of Propionyl Phosphate Hydrolysis Kinetics by Data-Rich Experiments and In-Line Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
La phosphorylation enzymatique utilisant le phosphate de propionyle (PrP) comme donneur de phosphate est une étape clé de la synthèse d’un principe actif important. L’utilisation du PrP comme donneur de phosphate offre des avantages pour le traitement biocatalytique en aval. Cependant, elle présente également des défis. Sans un contrôle minutieux du procédé, l’hydrolyse du PrP peut entrer en concurrence avec la réaction enzymatique souhaitée. La réaction d’hydrolyse dépend également de la température et ne peut pas être facilement arrêtée, ce qui complique l’extrapolation et la surveillance via des outils d’analyse hors ligne traditionnels, tels que la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP). La technologie de procédé analytique (PAT) basée sur la spectroscopie FTIR offre une alternative viable et a été utilisée avec succès pour surveiller les réactions d’hydrolyse in situ.
Dans cette étude, la spectroscopie FTIR in situ d’une expérience de balayage répété de la température (RTS) a été utilisée en conjonction avec la modélisation informatique pour développer une approche rentable et robuste pour caractériser la cinétique de réaction d’hydrolyse du phosphate de propionyle.Le ReactIR a été utilisé pour surveiller l’étendue d’une seule réaction d’hydrolyse du PrP réalisée dans un système de thermostat avancé EasyMax 102. L’analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN) hors ligne de sept échantillons prélevés au cours de la réaction a été utilisée pour étalonner le riche ensemble de données FTIR in situ (environ 3 000 points de données). Les profils de concentration et les données de température résultants ont ensuite été ajustés à un modèle cinétique du premier ordre à l’aide du logiciel de modélisation Dynochem, qui signale pour la première fois deux paramètres cinétiques clés pour l’hydrolyse du PrP. L’énergie d’activation à un pH proche du neutre s’est avérée être de 107,2 kJ/mol et la constante cinétique apparente à 33 °C était de 0,0721 h−1. Le logiciel de modélisation Dynochem a également été utilisé pour simuler les performances de la réaction et développer des stratégies de contrôle des procédés afin de limiter les risques.Les auteurs déclarent en conclusion que les expériences riches en données (ERD) qui utilisent une méthode RTS modifiée et la surveillance de la réaction en temps réel et in situ via la technologie PAT peuvent fournir les informations nécessaires pour produire une cinétique de réaction quantifiable et accélérer la compréhension du procédé avec une seule série d’expériences conçue de manière appropriée.
La spectroscopie Raman in situ, la spectroscopie FTIR, la technologie FBRM et l’analyse de la taille des particules fournissent des informations permettant d’optimiser les cristallisations
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B. et Gong, J. (2021). Application of PAT-Based Feedback Control Approaches in Pharmaceutical Crystallization. Crystals, 11(3), 221.
Le contrôle précis des procédés de cristallisation permet de réguler les polymorphes, la forme et la taille des cristaux, et la distribution des tailles du produit cristallin final. La technologie de procédé analytique (PAT) est devenue une plateforme importante pour permettre le développement de procédés axés sur les données pour le contrôle des procédés de cristallisation. Cet article résume le développement récent de la technologie PAT dans le domaine de la cristallisation en mettant l’accent sur l’application du contrôle par rétroaction sans modèle basé sur les informations collectées par les technologies de surveillance en ligne.
Les auteurs présentent une discussion détaillée sur plusieurs stratégies sans modèle utilisant la technologie PAT en temps réel qui ont été appliquées à divers procédés de cristallisation et ont permis d’améliorer la distribution de la taille des particules, le contrôle polymorphe et la qualité des produits. Ces procédés comprennent :
- Le contrôle du niveau de sursaturation (SSC)/réglage de tendance de concentration (CFC) pour le refroidissement et la dissolution des cristaux à l’échelle du laboratoire et de la fabrication à l’aide de la spectroscopie FTIR-ATR et UV/VIS - ATR
- Le contrôle direct de la nucléation (DNC) basé sur le nombre de particules en solution via la technologie FBRM
- Le contrôle de la concentration polymorphe (PCC) en appliquant une mesure polymorphe en solution basée sur la spectroscopie Raman
- Le contrôle direct de la nucléation basé sur l’analyse d’images (IA-DNC) pour surveiller les particules en solution
- Contrôle direct de la nucléation et du niveau de sursaturation (SSC-DNC) associés à la méthode du nombre de masses (MC) en utilisant la spectroscopie FTIR-ATR et la technologie FBRM
- Le réglage de tendance polymorphe actif (APFC) en utilisant la spectroscopie Raman et ATR-UV/VIS combinée
La technologie PAT permet de réaliser des analyses in situ dans un système de fabrication continue intégré
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S. et Mascia, S et al. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
L’approche par lots de la fabrication traditionnellement utilisée dans l’industrie pharmaceutique pose de nombreux défis, allant des inconvénients techniques aux problèmes de contrôle qualité, en passant par les vulnérabilités de la chaîne d’approvisionnement. La fabrication continue intégrée (ICM), qui utilise une série d’opérations unitaires intégrées pour rationaliser la production, a récemment suscité un intérêt en tant qu’alternative.Les systèmes ICM utilisent des systèmes de contrôle basés sur des modèles et équipés de diverses fonctions PAT.Cette étude de cas porte sur le développement d’une usine pilote ICM de bout en bout qui produit à la fois des principes actifs (PA) pharmaceutiques et des comprimés d’un médicament générique commercialisé.
Des électrodes PAT ont été installées pour effectuer des tests en temps réel et vérifier le respect des objectifs de qualité dans quatre des six unités de traitement.Les électrodes in situ ParticleTrack (FBRM) et ReactIR ont été utilisées dans le cristalliseur réactif pour mesurer la distribution des structures cordales (CLD), et déterminer la concentration des réactifs et le rendement de la réaction. Les électrodes FBRM et IR ont été placées de la même manière dans l’unité de remise en suspension pour déterminer la distribution des structures cordales des cristaux de PA et la teneur en réactif/solvant de la suspension. Les autres technologies PAT du système incluaient des électrodes de détection dans le proche infrarouge pour mesurer les teneurs en solvant résiduel après le séchage du fût et déterminer l’homogénéité du principe actif dans le polymère fondu. Des électrodes Raman ont été utilisées pour déterminer la forme des cristaux et la cristallinité à deux endroits différents, et un système de diffraction laser a mesuré la distribution de la taille des particules du principe actif après le séchage.
Le succès de l’usine pilote de production de PA et de comprimés de spécification démontre que la technologie PAT en temps réel peut être associée à un système de contrôle intégré pour améliorer l’efficacité, économiser de l’énergie, réduire les niveaux de stock et les délais, et diminuer les investissements en capital (environ 90 % dans cet exemple).
La calorimétrie garantit la sécurité des réactions et améliore la qualité des produits
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L. et Bertolini, G. (2020). Continuous Safety Improvements to Avoid Runaway Reactions: The Case of a Chloro-Thiadiazole Intermediate Synthesis toward Timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
La température est l’un des paramètres les plus fondamentaux pouvant être surveillés et fournir une connaissance des procédés à toutes les étapes du développement. Bien que rarement abordée dans le contexte de la technologie de procédé analytique (PAT), la calorimétrie fournit des données précieuses et une compréhension des réactions nécessaires pour concevoir et contrôler la thermodynamique des procédés de manière sûre et efficace. Dans cette étude, l’étude calorimétrique d’un procédé existant a révélé des problèmes de sécurité jusqu’alors inconnus. Grâce aux informations recueillies, les chercheurs ont pu modifier le procédé afin de réduire les risques de sécurité liés à la chaleur tout en améliorant le rendement de la réaction et la qualité des produits.
La longue procédure utilisée pour générer un intermédiaire dans la synthèse du timolol, un bêta-bloquant lancé sur le marché en 1978 pour traiter le glaucome, présentait plusieurs problèmes de sécurité. Le protocole de conversion du 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole (DCTDA) en un adduit de morpholine comprenait des étapes de réaction exothermique et était exécuté pur (aucun solvant supplémentaire n’était utilisé). Pour évaluer le risque, les auteurs ont exécuté la réaction dans des conditions proches du déclenchement d’une réaction d’emballement potentiellement dangereuse.Ils ont étudié la stabilité thermique des réactifs et des produits à l’aide d’un analyseur calorimétrique différentiel pour mieux définir le niveau de risque. Des expériences préliminaires de calorimétrie réactionnelle réalisées à petite échelle dans un EasyMax HFCal (100 mL) ont permis d’identifier à quel point une perte de refroidissement entraînerait une élévation de la température de réaction et déclencherait la décomposition. La réaction s’est avérée hautement exothermique dans un scénario de défaillance du système de refroidissement. D’autres expériences réalisées à plus grande échelle dans un OptiMax HFCal (1 L) ont permis de mieux comprendre la décomposition potentielle et d’identifier les paramètres expérimentaux (par exemple, la vitesse d’agitation, l’environnement du solvant et l’ordre d’ajout des réactifs) ayant entraîné une réaction thermiquement plus stable avec une plus grande pureté du produit.
La technologie PAT permet d’extrapoler le procédé de séchage azéotropique jusqu’à la production
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. et Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
Les procédés de distillation comportant plusieurs phases à l’état solide et des compositions changeantes en phase liquide peuvent être difficiles à comprendre et extrapoler en raison de la complexité de la thermodynamique et de la cinétique impliquées. Les scientifiques évitent souvent d’utiliser le procédé le plus efficace en raison des difficultés rencontrées pour obtenir les informations nécessaires à sa reproduction.Cette étude rend compte du développement et de la mise en œuvre d’un procédé de séchage par distillation efficace utilisant la technologie de procédé analytique (PAT), des analyses hors ligne, la modélisation de procédé et des expériences sur paillasse afin d’acquérir les connaissances nécessaires au passage réussi à l’échelle de la fabrication.
La 2′-C-méthyluridine est un intermédiaire pharmaceutique qui se cristallise à partir de l’eau, produisant un solide dihydraté qui subit une conversion de phase en un solide semi-hydraté ou un solide anhydre souhaité, en fonction des paramètres de séchage par distillation. Le solide anhydre souhaité n’est pas stable dans les conditions de traitement ambiantes, ce qui rend le procédé difficile à mesurer avec les méthodes hors ligne traditionnelles. Pour mieux comprendre la cinétique impliquée, les auteurs ont exécuté le procédé de séchage par distillation dans un réacteur de laboratoire OptiMax automatisé équipé de plusieurs électrodes PAT in situ. Le spectromètre FTIR in situ (ReactIR) a été utilisé pour surveiller la teneur en eau du système en temps réel et un spectromètre Raman pour analyser la forme à l’état solide. Les informations riches en données recueillies ont permis d’établir une carte des différentes phases du procédé et de caractériser la cinétique des transformations de forme entre les phases dihydrate, hémihydrate et anhydre. La compréhension de la thermodynamique et de la cinétique impliquées a permis aux auteurs de transférer avec succès le procédé de distillation afin d’isoler l’intermédiaire anhydre souhaité et de passer de quelques grammes en laboratoire à plusieurs centaines de kilogrammes dans un autre site de production.
La technologie analytique des processus (PAT) englobe différentes méthodologies et technologies utilisées pour concevoir, analyser et contrôler les procédés de fabrication dans les industries pharmaceutique et chimique. Les paramètres de procédés critiques (CPP) et les indicateurs de performance clés (KPI) sont parfaitement compris, bien définis et surveillés en permanence afin de garantir que les attributs de qualité critiques (CQA) prédéfinis du produit final sont constamment respectés. La technologie PAT est un élément important de l’approche de la qualité par la conception (QbD), selon laquelle la qualité ne peut pas être simplement testée dans le produit final, mais doit être inhérente à la conception. 
