Ricristallizzazione

La ricristallizzazione è una tecnica di purificazione che consente di separare un prodotto cristallino di valore elevato dalle impurità indesiderate disciolte nell'acqua madre. Tecnicamente la ricristallizzazione è un processo durante il quale un materiale cristallino inizialmente solidificato viene nuovamente disciolto e ricristallizzato per ottenere come prodotto finale cristalli con le dimensioni, la forma, la purezza e il rendimento desiderati. I meccanismi di base, la dissoluzione e la ricristallizzazione, possono anche ridurre al minimo l'energia interna del cristallo per raggiungere un equilibrio energetico a livello più generale, producendo un polimorfismo stabile. Nonostante in genere si utilizzi deliberatamente la ricristallizzazione per ottimizzare cristalli e processi, una ricristallizzazione non controllata può provocare eventi indesiderati quali la formazione di idrati e solvati o la trasformazione polimorfa.

Questa guida sulla ricristallizzazione in sette fasi fornisce le informazioni essenziali per la progettazione di processi di ricristallizzazione efficienti con prestazioni ottimali del processo e del prodotto.

La prima fase della ricristallizzazione consiste nella procedura di selezione del solvente sulla base di proprietà quali:

• Rischio potenziale
• Impatto ambientale
• Costi di acquisto e smaltimento

A seconda della struttura molecolare, è possibile classificare un soluto come solubile, parzialmente solubile oppure insolubile in un determinato solvente o miscela di solventi. Per comprendere questa relazione termodinamica è necessario valutare il comportamento di solubilità del soluto in funzione della temperatura in un'ampia gamma di solventi diversi. La solubilità può essere elevata o ridotta a temperatura ambiente, può aumentare significativamente con la temperatura oppure può essere quasi indipendente dalla temperatura. Grazie a metodi di screening a elevata produttività è possibile raccogliere rapidamente dati sulla solubilità per un numero elevato di sistemi soluto/solvente.

A. Ricristallizzazione per raffreddamento
Un sistema soluto/solvente con solubilità bassa a bassa temperatura ma la cui solubilità aumenta significativamente con la temperatura è adatto alla ricristallizzazione per raffreddamento. A temperature elevate è possibile disciogliere una grande quantità di soluto e, grazie alla solubilità ridotta a basse temperature, è possibile avviare la ricristallizzazione mediante il raffreddamento controllato. I soluti sensibili alla temperatura che si decompongono a temperature elevate non sono adatti alla ricristallizzazione per raffreddamento.

B. Ricristallizzazione con antisolvente
I sistemi soluto/solvente con solubilità elevata a bassa temperatura e caratterizzati dalla disponibilità di un antisolvente miscibile soddisfano i requisiti necessari per la ricristallizzazione con antisolvente. L'aggiunta controllata di antisolvente riduce la solubilità nella miscela e innesca la ricristallizzazione. Due tipici metodi utilizzati per questa operazione sono l'aggiunta di antisolvente alla soluzione di prodotto o l'aggiunta della soluzione di prodotto all'antisolvente (inversa). Gli svantaggi della ricristallizzazione con antisolvente sono l'introduzione di un ulteriore solvente, la supersaturazione locale elevata nel punto di aggiunta, la produttività volumetrica ridotta e la necessità di separare i solventi a valle del processo.

C. Ricristallizzazione evaporativa
In condizioni di alta solubilità e bassa temperatura, se non si ha a disposizione un antisolvente è spesso necessario ricorrere alla ricristallizzazione evaporativa. Rimuovendo il solvente si riduce la solubilità nella miscela restante e, una volta creata una condizione di supersaturazione sufficiente, ha luogo il fenomeno della ricristallizzazione. La ricristallizzazione evaporativa può rivelarsi difficoltosa se si introducono bolle di gas, che agiscono come centri di nucleazione, con punti di germinazione difficili da prevedere e scale-up imprevedibile.

D. Ricristallizzazione per reazione (precipitazione)
Quando il soluto desiderato viene generato mediante una reazione chimica che coinvolge due composti complessi o una neutralizzazione acido/base, si parla di ricristallizzazione reattiva. La reazione chimica aumenta la supersaturazione del soluto fino a provocarne la ricristallizzazione. La condizione di supersaturazione può crearsi molto rapidamente e quindi determinare una condizione di alta supersaturazione localizzata nel punto di miscelazione, una nucleazione estesa, un controllo ridotto del processo e difficoltà di gestione a valle del processo.

Per sviluppare un processo di ricristallizzazione soddisfacente è essenziale comprendere il comportamento di solubilità del composto. Sapere quanto soluto può essere dissolto nel solvente e quanto soluto resterà nell'acqua madre al termine del processo è fondamentale per valutare l'efficienza della ricristallizzazione. Per la cristallizzazione di soluzioni, la solubilità è la quantità massima di soluto che può essere dissolto in una data quantità di solvente a una determinata temperatura.

Un sistema si definisce supersaturo quando la concentrazione di soluto disciolto supera il limite di solubilità a una determinata temperatura. A seconda della cinetica, prima di ricristallizzarsi la soluzione può rimanere supersatura in un determinato intervallo di temperatura e per un determinato periodo di tempo. Il tempo trascorso tra la creazione della condizione di supersaturazione e la formazione dei primi cristalli è denominato tempo di induzione. Aumentando la supersaturazione il tempo di induzione si riduce fino al punto in cui la formazione dei cristalli avviene spontaneamente appena la supersaturazione viene ulteriormente aumentata. Questo punto è definito "limite metastabile", e la differenza tra la curva di solubilità e la curva metastabile è l'ampiezza della zona metastabile.

Per ottenere un prodotto finale con le proprietà fisiche desiderate è necessario mantenere sotto stretto controllo la supersaturazione, la nucleazione e la crescita dei cristalli durante la ricristallizzazione. Per avviare ripetutamente il processo di ricristallizzazione in modo stabile è spesso indispensabile utilizzare dei cristalli come germi di cristallizzazione. I processi senza germi spesso presentano nucleazione spontanea incontrollata, che può provocare variazioni estreme del processo, in particolare durante la produzione su larga scala e lo scale-up. Generalmente si utilizzano le strategie di germinazione indicate di seguito:

• Scala molto ridotta (0,1-1%): allo scopo di evitare la separazione di fase, la nucleazione incontrollata o la precipitazione. Può dare risultati soddisfacenti in laboratorio ma raramente è efficace o stabile su larga scala.
• Scala ridotta (1-5%): nucleazione controllata ma non abbastanza da ottenere unicamente la crescita dei cristalli. È probabile che si verifichi nucleazione secondaria durante il processo e che siano presenti distribuzioni bimodali.
• Larga scala (5-10%): maggiore probabilità di crescita dei cristalli con la possibilità di inibire la nucleazione secondaria per evitare distribuzioni bimodali.

L'efficacia della germinazione dipende dal metodo utilizzato per aggiungere i germi e dal momento in cui si esegue questa operazione, dalla qualità del materiale dei germi e dalla velocità di creazione della condizione di supersaturazione. La germinazione è più efficace se si aggiunge una pasta di cristalli per la germinazione quando il sistema è a metà della zona metastabile. Per attivare la ricristallizzazione i germi cristallini devono essere di dimensioni uniformi e avere superfici lisce. Molti processi di ricristallizzazione risentono degli effetti positivi dell'invecchiamento dei germi, per cui dopo la germinazione la temperatura viene mantenuta costante fino a quando la supersaturazione non si esaurisce prima di continuare il processo.

Per produrre prodotti cristallini vendibili mantenendo i costi al minimo è importante ridurre al minimo la durata, il consumo energetico e i rifiuti del processo, allocare le risorse in modo ottimale e utilizzare processi con produttività elevata. Sulla base dei dati sulla solubilità vengono applicati uno o più metodi di ricristallizzazione (ad esempio per raffreddamento, con antisolvente, evaporativa, reattiva) per raggiungere un punto finale caratterizzato da una produttività elevata nel diagramma di fase.

È necessario controllare attentamente il grado di supersaturazione e comprendere i meccanismi che coinvolgono i cristalli a livello delle singole particelle al fine di progettare processi di ricristallizzazione efficienti con prestazioni ottimali a valle del processo.

Nella maggior parte dei processi di ricristallizzazione, il prodotto desiderato è costituito dalle particelle solide, che è necessario separare dall'acqua madre mediante filtrazione. I requisiti fondamentali per un processo di filtrazione efficiente sono:

1. Sospensione di cristalli con una quantità ridotta di polveri sottili
2. Mezzo filtrante adatto
3. Forza motrice (pressione oppure vuoto)
4. Strumenti di filtrazione (per raccogliere il fluido e trattenere le particelle solide fermate dal filtro)

Dopo la filtrazione, le particelle solide vengono generalmente lavate con un antisolvente che evapora facilmente per rimuovere l'acqua madre rimasta e favorire il processo di essiccamento.

La rimozione mediante evaporazione dell'umidità presente nello strato di particelle solide trattenuto dal filtro è in genere la fase finale della produzione, in seguito alla quale si ottiene un prodotto cristallino utilizzabile. Per effettuare questa operazione si utilizza un metodo di essiccamento adatto (in atmosfera o sottovuoto) a seconda della stabilità termica e meccanica del cristallo e della molecola dell'ingrediente farmaceutico attivo (API), del tipo di solvente e del rischio di trasformazione polimorfa.

A uno sguardo esterno può sembrare che il processo di cristallizzazione si svolga senza problemi. Tuttavia, in genere sono all'opera alcuni meccanismi di cristallizzazione nascosti che possono avere un impatto decisivo sull'esito finale del processo.

• L'agglomerazione può intrappolare le impurità nel cristallo
• La separazione di fase impedisce di controllare adeguatamente il processo
• La nucleazione secondaria rallenta la filtrazione

Questa guida pratica descrive sette meccanismi nascosti che possono influire sul processo di cristallizzazione e illustra le strategie per tenerli sotto controllo.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability, Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O'Brien, and Joanne Tuohy, Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM, Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan, Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

La ricristallizzazione è un'operazione unica composta da diverse fasi, in cui il controllo efficace del processo è indispensabile per ottenere un prodotto finale con le proprietà desiderate. La workstation per la ricristallizzazione con Tecnologia analitica di processo (PAT) in situ garantisce il controllo necessario su tutti i parametri essenziali:

• Temperatura, agitazione, pH e dosaggio grazie a un reattore di sintesi chimica
• Dimensioni e numero di particelle grazie a ParticleTrack
• Morfologia delle particelle e meccanismi complessi grazie alla microscopia real-time
• Supersaturazione disponibile grazie alla spettroscopia FTIR
• Creazione di polimorfismi con lo spettrometro Raman ReactRaman

Una workstation di ricristallizzazione con PAT in situ riduce al minimo la necessità di campionamento e fornisce in tempo reale i dati sul processo che possono essere interpretati immediatamente, riducendo significativamente i tempi e i costi di sviluppo del lavoro legato alle analisi offline. La raccolta di dati continua fornisce un quadro più rappresentativo del processo che consente di comprenderlo appieno. Le soluzioni software integrate permettono una completa automazione della ricristallizzazione (mediante loop di controllo di feedback) e l'utilizzo notturno degli strumenti in completa sicurezza.