Sintesi chimica

La sintesi chimica descrive la trasformazione fisico-chimica che si verifica quando due o più molecole più semplici si combinano in modo controllato per produrre un prodotto chimico più complesso. Spesso la sintesi chimica è molto più complessa di A+B = C e possono verificarsi miscele contenenti prodotti e sottoprodotti.

La sintesi chimica è impiegata nello sviluppo di tutti i prodotti commercialmente importanti nelle industrie farmaceutiche, dei polimeri, della chimica fine e sfusa. Il successo di una sintesi chimica, che è definita come la produzione della molecola bersaglio con le corrette economie e qualità, è correlato a un uso efficiente dei reagenti e dei reagenti attraverso una comprensione e un controllo approfonditi delle variabili di reazione.

La sintesi chimica moderna è responsabile di tutti i prodotti a base organica e inorganica che vengono sviluppati a beneficio della civiltà. La moderna sintesi chimica richiede che i processi siano ben compresi, ben controllati e producano risultati che soddisfino gli obiettivi economici, di qualità e di sicurezza, riducendo al minimo l'impatto ambientale.

La moderna sintesi chimica impiega hardware e software sofisticati per garantire il raggiungimento degli obiettivi fondamentali di qualità, sicurezza e resa. Questi strumenti si estendono dallo sviluppo chimico, in cui la comprensione della cinetica di reazione, della termodinamica e dell'effetto delle variabili di reazione è completamente caratterizzata, alla produzione in cui il controllo della qualità e la stabilità del processo sono le chiavi del successo economico.

Il laboratorio di sintesi chimica ha subito cambiamenti significativi negli anni abbastanza recenti. I classici strumenti analogici di sintesi chimica, come i palloni a fondo tondo, i mantelli riscaldanti, i bagni di raffreddamento, i dispositivi di agitazione, vengono rapidamente sostituiti da una tecnologia di sintesi precisa e controllata digitalmente, come i reattori da laboratorio automatizzati che consentono un controllo della reazione molto più riproducibile.

Anche il modo in cui viene eseguita la chimica sta cambiando. Le classiche reazioni chimiche in batch vengono sostituite da reazioni a flusso continuo che offrono una resa migliore, una qualità superiore e reazioni più sicure. A sostegno di questi nuovi approcci all'esecuzione della sintesi chimica, anche le apparecchiature analitiche del laboratorio di sintesi chimica sono cambiate. I metodi offline, manuali, chimici umidi e cromatografici stanno rapidamente lasciando il posto all'analisi online o in linea in tempo reale. Questa direzione di passaggio dalla misurazione offline a punto singolo all'analisi in tempo reale ricca di dati, supporta una delle principali tendenze della moderna sintesi chimica: la qualità fin dalla progettazione (QbD). 

La moderna sintesi chimica sia in laboratorio che in produzione richiede tecnologie avanzate che soddisfino i nuovi requisiti di qualità, sicurezza e produttività. Il reattore di sintesi chimicaEasyMax, spesso dotato di capacità calorimetrica, viene utilizzato nei laboratori di sviluppo farmaceutico e chimico per ottimizzare le variabili di reazione, per uno scale-up più rapido, per misurare la termodinamica di reazione e per garantire la sicurezza del processo. Il reattore da laboratorio automatizzato è una tecnologia superiore per supportare le applicazioni di progettazione degli esperimenti (DoE) e altri metodi che mettono in relazione matematica i parametri sperimentali e le prestazioni.

Quando la dimensione, la forma e la distribuzione delle particelle sono fondamentali, gli analizzatori granulometrici EasyViewer e ParticleTrack vengono spesso utilizzati in combinazione con EasyMax. Quando è necessario eseguire l'analisi offline,  EasySampler rimuove automaticamente un campione di reazione a tempi preselezionati e lo spegne/diluisce in condizioni di reazione per HPLC o altre analisi.  EasySampler funziona senza supervisione 24 ore su 24, 7 giorni su 7 e non interrompe la reazione né influisce sulle condizioni di reazione.  Per l'analisi in situ in tempo reale, ReactIR e spettrometro Raman Le misure vengono utilizzate per determinare la cinetica di reazione, l'andamento complessivo della reazione e per supportare i meccanismi di reazione proposti.  Queste tecnologie spettroscopiche forniscono un flusso di dati analitici critico sia in batch che in applicazioni a flusso continuo. 

• Qualità di reagenti, reagenti e catalizzatori – La qualità dei materiali di partenza e delle fonti/fornitori stabili di tali materiali è la chiave per il successo e la riproducibilità delle reazioni e dei processi di sintesi.
  
  
• Condizioni di reazione – Poiché le reazioni di sintesi chimica sono sensibili a parametri quali la temperatura di reazione, la pressione, la velocità di agitazione e la velocità di dosaggio, un controllo preciso e accurato di queste variabili è fondamentale per un risultato di successo. EasyMax fornisce il controllo automatizzato dei parametri, l'accuratezza e la precisione delle variabili di reazione.
  
  
• Apparecchiature di reazione – Nell'industria farmaceutica, la maggior parte delle sintesi chimiche viene eseguita in modalità batch, ma i processi a flusso continuo stanno diventando sempre più frequenti. L'industria chimica di massa utilizza da anni processi a flusso continuo. L'analisi in situ ReactIR supporta sia la sintesi batch che quella a flusso continuo. La configurazione fisica dei reattori EasyMax è un miglioramento rispetto al classico pallone a fondo tondo a causa di considerazioni sull'area superficiale e sull'efficienza dell'agitazione
  
  
• Cinetica di reazione – Una comprensione approfondita delle velocità di reazione è fondamentale per garantire una resa ottimizzata del prodotto e la riduzione al minimo dei sottoprodotti. Attraverso esperimenti ricchi di dati, le analisi in situ tramite ReactIR e ReactRaman semplificano e velocizzano la misurazione dei fattori cinetici nelle reazioni di sintesi, oltre a fornire supporto ai meccanismi di reazione proposti.  Quando è preferibile l'analisi off-line, EasySampler rimuove automaticamente un campione dalla miscela di reazione in tempi preselezionati e lo spegne/diluisce per HPLC o altre analisi. EasySampler rimuove il campione senza interrompere la sintesi o disturbare le condizioni di reazione. 
  
  
• Isolamento/purezza del prodotto – Sebbene le tecniche di separazione avanzate siano un pilastro per l'isolamento e la purezza del prodotto, è importante una comprensione approfondita dell'effetto delle variabili di reazione per ridurre la presenza di impurità che possono essere difficili da separare per il prodotto. Ottimizzando le variabili di reazione, ReactIR con EasyMax aiuta a ridurre le impurità. Altrettanto importante, una comprensione e un controllo approfonditi della cristallizzazione tramite la tecnologia ParticleTrack e EasyViewer sono fondamentali per garantire la purezza e la facilità di isolamento dei prodotti desiderati.
  
  
• Sicurezza – La sintesi chimica commercialmente importante richiede protocolli dal laboratorio all'impianto che forniscano una resa ottimizzata, profili di impurità accettabili e un funzionamento sicuro. ReactIR migliora lo scale-up delle reazioni chiarendo gli effetti delle variabili di reazione sulle prestazioni complessive della sintesi chimica. La calorimetria garantisce reazioni sicure dallo screening, attraverso lo scale-up fino al processo misurando i calori di reazione. ReactIR riduce al minimo l'esposizione di scienziati e tecnici a sostanze chimiche tossiche e reazioni potenzialmente pericolose eliminando il campionamento a pinza per l'analisi offline. Quando è necessaria un'analisi offline, EasySampler fornisce il campionamento e la diluizione automatizzati in situ dei campioni per l'HPLC, eliminando l'esposizione dei lavoratori.

• Reattori chimici - per un controllo preciso e automatizzato dei parametri di reazione
  
  
• Spettrometri ReactIR e ReactRaman – monitoraggio e profilazione in tempo reale delle principali specie di reazione in funzione del tempo di reazione per aiutare le indagini cinetiche e meccanicistiche
  
  
• EasySampler – campionamento automatico delle reazioni quando è richiesta l'analisi offline
  
  
• Analizzatori granulometrici – monitoraggio e misurazione in situ di cristalli, particelle e processi di cristallizzazione

Singolarmente o come stazione di lavoro chimica integrata, fornisce un supporto fondamentale per migliori reazioni di sintesi.

Le workstation per lo sviluppo dei processi e lo scale-up forniscono dati termodinamici in tempo reale, la capacità di studiare l'impatto delle condizioni mutevoli sul trasferimento di calore e di massa e supportano gli studi relativi alle concentrazioni, alla temperatura o alla cinetica. I calorimetri di reazione consentono ai ricercatori di misurare il calore generato da una reazione e di controllare la reazione in base alla produzione di calore. Il controllo dei parametri rilevanti, comprese le aggiunte, può essere automatizzato e pre-programmato, in modo che gli esperimenti possano essere eseguiti in sicurezza registrando tutti i parametri di reazione, 24 ore al giorno. Le singole fasi del processo della reazione di polimerizzazione, insieme ai dati sperimentali, vengono continuamente registrate e archiviate in modo sicuro, rendendole disponibili per la valutazione e l'interpretazione. Grazie alla misurazione e al controllo sicuri, altamente accurati e precisi, il numero di esperimenti necessari è ridotto, rendendo efficiente lo scale-up.

EasySampler fornisce campioni rappresentativi dell'intera reazione. Campioni accurati, riproducibili e rappresentativi forniscono risultati HPLC di alta qualità. Ciò semplifica lo studio della cinetica di reazione e lo sviluppo di profili di impurità, anche da miscele eterogenee, reazioni sensibili all'aria e all'umidità e reazioni in condizioni di pressione e tossiche. In punti temporali definiti dall'utente, EasySampler acquisisce automaticamente i campioni di reazione, li spegne immediatamente e in condizioni di reazione e infine diluisce il campione a una concentrazione specificata dall'utente. 

Lo spettrometro a infrarossi per il monitoraggio in tempo reale delle reazioni chimiche direttamente nel recipiente di reazione o nel reattore a flusso. Ottieni informazioni approfondite sulla cinetica, il meccanismo e i percorsi di reazione.

• Sviluppo di profili di tendenza in tempo reale per le principali specie di reazione: reagenti, intermedi, prodotti, sottoprodotti
  
  
• Ottieni informazioni ricche di dati per l'analisi cinetica tradizionale o i metodi di analisi cinetica dell'avanzamento della reazione (RPKA)
  
  
• Monitorare le reazioni in cui la rimozione di un campione per l'analisi offline è difficile, impossibile o indesiderabile: bassa temperatura, temperatura/pressione elevata, reagenti viscosi e tossici, reazioni altamente energetiche, sensibili all'aria/umidità, intermedi transitori
  
  
• Indagare le fasi chiave di una reazione o di un processo, come l'inizio della reazione, il periodo di induzione, l'accumulo, la conversione, il punto finale. Rileva reazioni, stallo o turbamento.

Con DirectInject-LC,™ l'HPLC può ora essere utilizzato per la comprensione quasi in tempo reale di reazioni, processi e cristallizzazione . Il campionamento e l'iniezione di reazioni rapide completamente automatizzati trasformano l'HPLC in una nuova potente tecnologia analitica di processo (PAT) per il monitoraggio delle reazioni online.

• Raccogli continuamente campioni rappresentativi in batch o in flusso, consentendo l'analisi in tempo reale di sostanze chimiche complesse, multifase e complesse.

• Il campionamento, la preparazione e l'iniezione immediata delle reazioni a mani libere e riproducibili su HPLC eliminano l'invecchiamento del campione e forniscono dati in tempo reale.

• Analizza i dati con la suite software iC leader a livello mondiale, progettata specificamente per l'analisi e la modellazione delle reazioni, per accelerare lo sviluppo di processi e prodotti.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Un semplice catalizzatore di nichel consente un'ampia semiidrogenazione alchinica e-selettiva", Chem.

Gli autori utilizzano catalizzatore di nichel [NiI₂] e 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocene (dppf)] per eseguire semiidrogenazioni alchiniche E-selettive su una serie di substrati con una varietà di modelli di sostituzione arilica e alchilica. Dimostrano che questo catalizzatore di nichel disponibile in commercio consente la semiidrogenazione alchinica E-selettiva di un'ampia gamma di alchini sostituiti.

 Le misurazioni ReactIR eseguite a una temperatura inferiore a 30 bar H₂ hanno fornito dati cinetici e supporto per il meccanismo proposto. Inizialmente la semiidrogenazione alchinica Z-selettiva si verifica quando il recipiente di reazione si sta riscaldando. La formazione di E-stilbene si osserva quando la temperatura raggiunge gli 80°C dopo 90 minuti e dopo diverse ore l'E-stilbene è il prodotto principale. I dati di ReactIR suggeriscono che si verificano due diversi meccanismi. Il primo meccanismo porta alla semiidrogenazione dell'alchino Z-selettivo; il secondo è un meccanismo di isomerizzazione da Z a E, associato a intermedi di idruro di Ni. 

Wen Tian, Rongrong Hu e Ben Zhong Tang, "Reazioni tandem multicomponente one-pot e polimerizzazioni per la sintesi economica a gradini di derivati pirimidinici a struttura controllata e poli(pirimidine)", Macromolecole 2018, 51, 9749-9757.

I ricercatori riportano lo sviluppo di reazioni di polimerizzazione tandem multicomponente (MCTP) one-pot che consentono la sintesi di poli(pirimidine) coniugate con proprietà specifiche. Mostrano che le polimerizzazioni vengono eseguite utilizzando un diyne, guanidina, HCl, DMSO e O₂ in presenza di CuCl, Cs₂, CO₃ e N,N,N',N'-tetrametiletilendiammina.

Gli esperimenti FTIR in situ hanno fornito dati per determinare la cinetica di reazione e i parametri di ottimizzazione del tempo di reazione MCPT. ReactIR tiene traccia delle specie chiave in MCTP di P1 (sotto aria) e P2 (sotto azoto) in funzione del tempo. Nel primo, la banda a 1662 cm-1 aumenta a causa della formazione del gruppo carbonilico; in quest'ultima banda a 1662 cm-2 diminuisce poiché non è presente una funzionalità carbonilica.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean e Archana Kumar, "Quantificazione di un'enolizzazione chetonica e di una formazione di stereoisomeri di vinilsolfonato utilizzando la spettroscopia IR in linea e la modellazione", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

Gli autori riferiscono di aver utilizzato ReactIR per studiare la formazione di un importante intermedio di vinilsolfonato in un API, che ha un'olefina tetrasostituita aciclica interamente al carbonio. Attraverso la modellazione univariata e multivariata, i dati ReactIR in situ hanno permesso il monitoraggio in tempo reale del consumo e della conversione quantitativa del chetone, della formazione degli enolati metallici, nonché la quantificazione di uno stereoisomero minore in una miscela di prodotti di stereoisomeri tetrasostituiti di vinilsolfonato. I modelli sono stati validati utilizzando i dati IR acquisiti in una serie di condizioni sperimentali

Per ottimizzare i risultati quantitativi, la sonda ReactIR è stata utilizzata in combinazione con un reattore da laboratorio automatizzato EasyMax per garantire un controllo preciso su parametri quali temperatura, velocità di agitazione e tempo di reazione.