Grignard reaktionsmekanismer

I en Grignard-reaktion reagerer alkyl-, aryl-, vinylorganomagnesiumhalogenidforbindelser med molekyler, der har polariserede bindinger, herunder ketoner, estere, aldehyder, organiske syrer, nitriler og amider. Disse organomagnesiumhalogenidforbindelser, kendt som Grignard-reagenser, er nukleofiler, der angriber det elektrofile carbonatom i for eksempel carbonylbindinger. Grignard-reaktioner er vigtige på grund af deres evne til at danne kulstof-kulstofbindinger.

Grignard-reagenser er stærke baser og vil reagere med protiske forbindelser, hvilket gør dem yderst værdifulde værktøjer til organisk syntese. Som et eksempel vil organomagnesiumhalogenider gennemgå tilsætning til carbonylbindingen af en keton eller aldehyd og danne et addukt, som derefter hydrolyseres til dannelse af en alkohol. Hundredvis af forskellige alkoholer er blevet syntetiseret via Grignard-reaktionen. 

Værdien af Grignard-reaktionen kan ikke overvurderes. Generelt repræsenterer Grignard-reaktioner en af de bedste måder inden for organisk kemi at producere C-C-bindinger og muliggøre kobling af alkylkæder. For eksempel bruges Grignard-reagenser ofte til at alkylere aldehyder og ketoner. Der er få reagenser til rådighed for kemikeren, der er lige så effektive som Grignards til dannelse af CC-bindinger.

Kulstof er mere elektronegativt end magnesium, og metal-kulstofbindingen i Grignard-regenter er ret ionisk. Disse carbanioner er ret nukleofile og reagerer let med elektrofile grupper såsom carbonyldele. Grignard-reagenser reagerer således med formaldehyd for at danne primære alkoholer, med aldehyder for at danne sekundære alkoholer og ketoner, og estere og sure halogenider for at danne tertiære alkoholer.

Reaktioner af forskellige organiske forbindelser med Grignard-reagenser giver aminer, ketoner, nitriler, thioler, aldehyder osv. Grignard-reagenser kan reagere med en række halogenider for at danne kulstof-hetero-atombindinger.

På grund af den ekstermiske karakter af Grignard-dannelse samt den generelle reaktivitet af Grignard-reagenser kan det være særligt farligt at syntetisere dem. Ikke desto mindre anvendes dannelsen af Grignard-reagenser og efterfølgende Grignard-reaktioner i vid udstrækning til fremstilling af fine kemiske og farmaceutiske forbindelser.

Syntesen af et Grignard-reagens kan have en variabel induktionsperiode forbundet med en autokatalytisk proces, der fremskynder dannelsen af radikaler på magnesiummetallet. Selvom reaktionen kan være langsom til at starte, da antallet af magnesiumradikaler hurtigt stiger, kan reaktionen udvikle sig hurtigt med samtidig betydelig varmefrigivelse. Hvis det ikke kontrolleres godt, kan dette problem med induktionsperiode efterfulgt af hurtig initiering resultere i en løbsk reaktion. Variabiliteten og den alt for lange induktionsperiode skyldes ofte tilstedeværelsen af sporurenheder i opløsningen eller passivitet forårsaget af et oxidlag på magnesiumoverfladen. Overdosering af organohalid i denne periode forværrer reaktionens farlige karakter, når den initieres.

Problemerne forbundet med reagens- og reaktantrenhed, typen af dannet Grignard-reagens og reaktionsvariabler skal forstås og kontrolleres omhyggeligt. Af denne grund har kemikere og ingeniører benyttet sig af RC1mx-reaktionskalorimeteret til at måle eksotermiciteten af Grignard-reaktioner, og ReactIR til at overvåge doseringen af den organiske halogenidkoncentration og til at spore dannelsen af Grignard-reagenset.  sikring af sikkerheden ved Grignard-reagenssyntese.

Den farmaceutiske industri omfavner i stigende grad kontinuerlig flowkemi enten som et alternativ eller i forbindelse med traditionelle batchsynteser. Fordelene ved strømningskemi er velkendte. Blandt de vigtigste fordele er at reducere farerne ved reaktioner, da kun små mængder energiske materialer enten dannes eller bruges på et givet tidspunkt. På grund af det høje overfladeareal af flowapparatet er der også mulighed for overlegen kontrol af temperatur og især exotermer. Af disse grunde udvides brugen af flowkemi i syntesen af Grignard-reagenser og anvendelsen af disse reagenser til en bred vifte af organiske synteser kraftigt. Inline FTIR-spektroskopi via ReactIR udstyret med en optimeret FTIR-ATR-flowcelle bruges ofte i flowsynteser til at overvåge dannelsen af Grignard-reagenset og/eller slutproduktet af Grignard-reaktionerne.

Som et eksempel beskrev en nylig artikel redesignet af processen for en API, der brugte en kontinuerlig flowstrategi, hvilket gav adskillige fordele i forhold til den eksisterende batchproces. Fordelene omfattede færre syntetiske trin, lavere energiforbrug og mindre råmaterialeforbrug. Et af de vigtigste trin var at udvikle en kontinuerlig strømningsmetode til det indledende trin, en Grignard-tilføjelse mellem mellem 10,10-dimethylanthrone (10,10DMA) og 3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, hvilket resulterede i dannelse af magnesiumalkoxid. En ReactIR-flowcelle blev placeret inline efter den første reaktorspole for at overvåge Grignard-trinnet i den overordnede reaktionssekvens, specifikt sporing af carbonylgruppen i 10,10DMA-udgangsmaterialet som en funktion af tiden for at sikre, at fuldstændig konvertering fandt sted.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign of a Grignard-based active pharmaceutical ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR-spektrometre

• Realtidssporing af Grignard-reaktionsfremskridt; følge reaktanter, reagenser, mellemprodukter, produkter og biprodukter
• Sikrere fremstilling af Grignard-reagenser; sporinitiering, konvertering, akkumulering, standsning, slutpunkt
• Få vigtige kinetiske og mekanistiske oplysninger
• Realtidsovervågning af Grignard-reagenssyntese og Grignards-reaktioner i kontinuerlige flowprocesser

Kemisk syntesereaktorer og reaktionskalorimetri

• Præcis, automatiseret styring til test og optimering af reaktionsparametre
• Mål varmeflow under Grignard-reagensgenerering og Grignard-reaktion for at sikre sikkerhed og optimeret reaktionsydelse
• Understøtte udvikling og sikker opskalering

• Spor in situ omdannelse af organohalid reaktant og dannelse af Grignard reagens
• Overvåg og kontroller akkumulering af ureageret organohalid for at minimere stalling og løbsk reaktion
• Eliminer stikprøver; måle reaktionsarter in situ for at minimere introduktionen af skadelig luft og fugt
• Udvikle trendprofiler i realtid for nøglereaktionsarter: reaktanter, mellemprodukter, produkter, biprodukter i Grignard-reaktioner
• Få datarig information til traditionel kinetisk analyse eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Test reaktionsvariablers indvirkning på ydeevnen

I en typisk Grignard-reagenssyntese fyldes reaktoren først med Mg-metaldrejninger i THF. En lille del af det organiske halogenid (R-X) tilsættes, og blandingen bringes til refluks. Dannelsen af Grignard-reagens kan være langsom til at starte, men når reaktionen begynder, som indikeret af en eksoterm temperaturstigning, tilsættes den resterende R-X.

Da det kan være vanskeligt at detektere exotermen under refluksforhold, anvendes in situ FTIR-spektroskopi til at overvåge koncentrationen af organiske halogenider og dannelsen af Grignard-reagenset. Punktet for reaktionsinitiering og den efterfølgende dannelse af Grignard-reagenset måles kontinuerligt i løbet af reaktionen.

Den relative R-MgBr-koncentrationstendens viser to indledende tilsætninger af arylhalogenid. Initieringen sker først to timer inde i reaktionen, og den kontinuerlige realtidsinformation fra ReactIR sikrer, at der er en håndterbar ophobning af arylhalogenid.

• Akkumulering af reaktanter eller energi, der er klart forstået for datadrevne beslutninger i stor skala
• Sørg for tilstrækkelig afkøling i stor skala for at undgå en temperaturstigning efterfulgt af en løbsk reaktion
• Forstå virkningen af forsinkede eller autokatalyserede reaktioner
• Overvåg tryk- og gasudviklingen
• Spor varme- og masseoverførsel

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "En teleskoperet Knochel-Hauser/Kumada-Corriu-koblingsstrategi til funktionaliserede aromatiske heterocykler", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5-7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Procesdesignmetodologi for organometallisk kemi i kontinuerlige strømningssystemer", Tetraeder, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign of a Grignard-based active pharmaceutical ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Del I: Kontrol af regioselektivitet i en Grignard-medieret SNAr-kobling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 227-235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Kontinuerlig forberedelse af arylmagnesiumreagenser i flow med inline IR-overvågning", Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), s. 1102-1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Forbedring af processikkerhed og effektivitet af Grignard-reaktioner ved realtidsovervågning", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, s. 1135-1140.

Undersøgelse af Grignard-reagenssyntese ved IR-overvågning og reaktionskalorimetri giver betydelig indsigt i sikker fremstilling af disse vigtige reagenser. I et af de tidligste eksempler demonstrerede David am Ende og hans kolleger hos Pfizer værdien af disse teknikker til at afbøde farerne ved at opskalere Grignard-reagenssyntesen.

Initiering er nøglestadiet, som skal overvåges nøje for at forhindre en ophobning af overskydende organisk halogenid og reducere risikoen for en løbsk reaktion. I en reaktor i produktionsskala kan dette være svært at fastslå. For at modellere dette blev en ReactIR-sonde indsat i et RC-1-reaktionskalorimeter brugt til at spore specifikke toppe i IR-spektret forbundet med henholdsvis aryl-halogenid-reaktanten og Grignard-reagenset. Reaktionsinitiering viste sig at forekomme, når IR-toppen for arylhalidreaktanten faldt, og toppen forbundet med Grignard-reagenset steg. For denne særlige kemi resulterede en velkontrolleret reaktion ved at tilsætte 5 % af den samlede arylhalogenidladning, afvente initiering af at finde sted, som det fremgår af IR-dataene, og derefter tilføje resten af arylhalogenid. Aryl-halogenidkoncentrationen blev løbende sporet, efter at reaktionen fortsatte, for at minimere risikoen for reaktionsforstyrrelser, såsom stalling.

Sideløbende med IR-overvågningen blev varmeflowkalorimetrien for Grignard-reagensdannelsen overvåget. Efter at magnesiumdrejningerne i THF blev bragt til refluks, blev 5 % ladning af arylhalogenid tilføjet over en 3 minutters periode. Den frigivne varme var -89 kcal/mol af arylhalogeniden med en maksimal varmestrøm på 45 W eller 140 W/L fjernet af tilbageløbskondensatoren. Når initieringen begyndte, blev resten af arylhalogenid tilsat over en periode på 1 time, og den frigivne varme var -87 kcal/mol magnesium. Den samlede temperaturstigning blev beregnet til 167 °C. Et andet eksperiment blev udført med konstant dosering over en times periode og uden at vente på påbegyndelse. I dette tilfælde var varmestrømmen fra initiering meget høj 550 W/L.

RC1-reaktionskalorimetridataene viste vigtigheden af omhyggelig dosering og overvågning af arylhalogenidet med hensyn til varmeafgivelse og generel farereduktion. Dette arbejde demonstrerer vigtigheden og evnen af in situ FTIR til i realtid at spore akkumuleringen af arylhalogenid før initiering, begyndelsen af initiering og derefter som et middel til at overvåge arylhalogenidkoncentrationen efter initiering.

Forberedelse af Grignard-reagenser: FTIR og kalorimetrisk undersøgelse for sikker opskalering, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria og Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. doi 10.1021/OP9901801

Denne forskning er fokuseret på udviklingen af en optimeret rute for en aromatisk nukleofil substitutionsreaktion, kobling af aminopyridin (3) og chlorpyrimidin (7). Produktet af reaktionen er en vigtig mellemforbindelse i den samlede syntese af lægemidlet Palbociclib.

Forskningen undersøgte forskellige tilgange til at koble de to reagenser, og ruteafhængige mekanismer blev postuleret. Udviklingen af en klinisk fremstillingsvej involverede kobling af en stærk base, LiHMDS. Selvom udbyttet var acceptabelt, var kravet om 2+ ækvivalenter af aminopyridinmellemproduktet ikke ideelt. Desuden blev der dannet en betydelig urenhed ved denne reaktion, som viste sig at være en dimer af produktmolekylet. Kobling med en Grignard-base, i-PrMgCl, resulterede i et godt udbytte uden dannelse af dimeren.

In situ FTIR-målinger gav indsigt i kinetik og mekanisme for både LiHMDS- og i-PrMgCl (Grignard) koblingsreaktioner. ReactIR-målinger i LiHMDS-koblingsreaktionen afslørede også dannelsen af et imino-mellemprodukt , som blev postuleret at gennemgå intern omlejring og danne produktmolekylet. Denne iminoforbindelse blev ikke observeret af in situ FTIR for Grignard-koblingsreaktionen.

Duan, S., Place,D.,Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Del I: Kontrol af regioselektivitet i en Grignard-medieret SNAr-kobling", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070