Kinetika chemických reakcí

V dnešním rychle se rozvíjejícím farmaceutickém, agrochemickém a jemněchemickém odvětví rostoucí tlak na zkrácení vývojových cyklů vyžaduje posun směrem k účinnějším výzkumným metodikám. Tato bílá kniha zkoumá, jak integrace experimentování bohatého na data (DRE) a kinetického modelování poskytuje hluboké porozumění procesu nezbytné pro splnění těchto časových plánů. Využitím dat s vysokou hustotou mohou výzkumníci zefektivnit pracovní postupy, zvýšit bezpečnost procesů a zajistit udržitelnost v průběhu procesu zvyšování měřítka.

Reakční kinetika poskytuje měření rychlosti reakce, faktorů, které ovlivňují rychlost chemické reakce, a vhled do reakčních mechanismů. Pochopení kinetiky reakce je rozhodující pro schopnost řídit reakci a řídit požadovaný výsledek reakce. Testováním a identifikací toho, jak proměnné ovlivňují rychlost reakce, jsou produkty optimalizovány a vedlejší produkty jsou redukovány.

Ze zkoumání kinetiky reakce se určují jak jednotlivé řády elementárních kroků reakce, tak celkové pořadí reakce. Pořadí reakce je důležité znát, protože definuje vztah mezi koncentrací reaktantů a rychlostí reakce. Například, pokud je reakce celkově druhého řádu, znamená to, že rychlost reakce se zvyšuje o druhou mocninu koncentrace reaktantů. Pořadí jednotlivých reaktantů je určeno a odráží, jak moc koncentrace jednotlivého reaktantu buď urychluje, nebo zpomaluje reakci. 

In-situ molekulární spektroskopie poskytuje informace o kinetické rychlosti

Měřením změn v koncentraci reakčních částic jako funkce času za skutečných reakčních podmínek poskytuje in-situ spektroskopie, jako je ReactIR a ReactRaman, kritické informace pro chemicko-kinetické studie. Kinetika chemické reakce se obvykle vypočítává ze studií počáteční rychlosti. Jedno činidlo je udržováno v uměle vysoké koncentraci, takže koncentrace je v podstatě konstantní, a kinetické rychlosti se počítají ze změny koncentrace jiného činidla. Kvůli překážkám spojeným s offline analýzou není většina změn koncentrace nikdy zachycena déle než během prvních několika minut, takže experiment musí být opakován několikrát při různých koncentracích.

Naproti tomu ReactIR a ReactRaman poskytují kontinuální data v průběhu reakce, což umožňuje výpočet rychlostních zákonů s menším počtem experimentů, což je výsledkem komplexní povahy dat.

Odběr vzorků reakcí in-situ pro podporu analýzy offline analytickými metodami

Pokud syntézy vyžadují offline analýzu pomocí HPLC nebo NMR nebo MS, EasySampler poskytuje reakční vzorky bez narušení reakční směsi. Systém automaticky extrahuje reakční vzorek v předem nastavených časových intervalech, uhasí a zředí, aby se připravil na analýzu. Kromě poskytování nezbytných kinetických informací poskytuje EasySampler vzorky pro offline kvantitativní analýzu chromatografií, které lze použít ke kalibraci spektroskopických měření pomocí jednorozměrných nebo vícerozměrných metod. Tyto kalibrační sady umožňují ReactIR a ReactRaman poskytovat přímé kvantitativní měření reakčních směsí v reálném čase.

Hodnota in-situ měření pro získání kinetické informace:

• Změřte údaje o koncentraci vs čase pro reaktanty a produkty v průběhu celé reakce, aby nedošlo k vynechání žádné informace
• Povolte experimenty bohaté na data pro pokročilé kinetické techniky, jako je RPKA
• Snížit počet experimentů potřebných k určení rychlostních konstant, rychlostních zákonů a dalších důležitých kinetických informací
• Rychle otestujte účinky reakčních proměnných na výsledek reakce
• Získejte kompletní informace pro potvrzení předpokládaných reakčních mechanismů 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Tvorba acylfluoridu akcelerovaná halogenidy pomocí sulfurylfluoridu. Organické dopisy, 22(16), 6682–6686. 

Autoři uvádějí novou metodu pro substituční reakce zprostředkované SO₂F₂ začínající z karboxylových kyselin. Zjistili, že aktivace kyseliny zprostředkovaná SO₂F₂- tvoří přechodný anhydridový meziprodukt, který se transformuje na analogický acylfluorid. Uvádějí také, že tetrabutylamoniumchlorid nebo bromid urychlují tvorbu acylfluoridu.

Měření ReactIR poskytla vhled do mechanismu reakce kyseliny 3-fenylpropionové zprostředkované sulfurylfluoridem na odpovídající acylfluorid detekcí přechodného anhydridového meziproduktu a sledováním pásma na 1846 ^cm-1 spojeného s tvorbou produktu acylfluoridu. Měření ReactIR také ukázala, že rychlost konverze na acylfluorid byla zvýšena přítomností tetrabutylamoniumhalogenidů. Sledováním tvorby a přeměny anhydridového meziproduktu prostřednictvím píku 1820 ^cm-1 C=O autoři ukázali, že tetrabutylamoniové halogenidy urychlují přeměnu anhydridu na acylfluorid. Kromě toho pomocí IR dat s kinetickým modelováním pomocí COPASI (Complex Pathway Simulator) našli silnou podporu pro svůj navrhovaný mechanismus pro proces urychlování halogenidů.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC analýza Buchwald-Hartwigových aminací z inertního prostředí. Chemrxiv.org. 

Schopnost online HPLC analýzy reakčních směsí je velmi užitečná v situacích, kdy jsou in-situ spektroskopická měření hůře proveditelná kvůli překrývajícím se spektrálním píkům nebo nízké koncentraci klíčových látek. Autoři uvádějí vývoj systému monitorování reakcí, který odebírá časovaný vzorek z reakční směsi obsažené v přihrádce, zředí vzorek, předá jej k analýze do HPLC umístěného mimo odkládací schránku a poté připraví celý systém na další reakční vzorek. Mikroprocesor zpracovává a automatizuje kroky tohoto systému. Použili tento nový systém ke sledování kinetiky reakcí pro sérii Buchwaldových-Hartwigových aminací. Různé aminační reakce vykazovaly zajímavé a poněkud nečekané profily. Například syntézy pomocí arylhalogenidů jodobenzenu a brombenzenu vykazovaly odlišné profily, které nevykazovaly klasickou kinetiku.

Klíčovou součástí tohoto automatizovaného systému je sonda EasySampler, která se používá k odběru zředěného reakčního vzorku a jeho dodání do injekční pumpy, která následně posílá vzorek do injekční smyčky na nanoventilu. Pod počítačovým řízením je vstřikovací smyčka vyrovnána mezi čerpadlem HPLC a kolonou pro vstřikování a analýzu vzorku. Systém automaticky propláchne potrubí a naplní sondu EasySampler ředidlem v rámci přípravy na odběr dalšího vzorku. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, HML (2019). In situ kinetické studie Rh(II)-katalyzované asymetrické cyklopropance s nízkým zatížením katalyzátoru. Katalýza ACS, 10(2), 1161–1170. 

Autoři poukazují na význam tetrakarboxylátů dirhodia jako katalyzátorů pro reakce s diazosloučeninami, při kterých dochází k eliminaci dusíku a vzniku přechodných meziproduktů karbenu kovů. Tyto katalyzátory se ukázaly jako užitečné pro řadu syntéz včetně enantioselektivních cyklopropanací. Vzhledem k ceně rhodia a dalším faktorům se zajímali o zkoumání cyklopropanací pomocí těchto rhodiových katalyzátorů při velmi nízkém zatížení. Konkrétně zkoumali kinetiku cyklopropanace pomocí řady nově dostupných chirálních dirhodiových katalyzátorů, aby určili jejich relativní výkon při nízkém zatížení katalyzátoru.

In-situ FTIR měření pomocí technologie ReactIR se ukázalo být ideálním prostředkem pro zkoumání těchto reakcí sledováním rychlosti vymizení azidového IR píku na 2103 cm-1. Byla měřena kinetika cyklopropanací pro řadu různých katalyzátorů, ale vědci se rozhodli dále prozkoumat jeden z katalyzátorů s pomalejší rychlostí, protože vykazoval nejvyšší úroveň enantioselektivity. Zjistili, že snížení zatížení katalyzátoru z 0,0025 mol% na 0,001 mol% způsobilo snížení enantioselektivity. Aby bylo dosaženo vysoké enantioselektivity při nižším zatížení katalyzátoru, byla provedena řada experimentů s různými rozpouštědly a reakčními podmínkami. Zjistili, že dimethylkarbonát se ukázal být vynikajícím rozpouštědlem pro dosažení jak nižšího zatížení, tak vysoké enantioselektivity. Vědci aplikovali tyto nové informace na syntézu důležitého meziproduktu při syntéze léku na hepatitidu C, což vedlo k 200násobnému snížení zatížení katalyzátoru s ještě vyšší enantioselektivitou.

Získejte podrobné informace o kinetice, mechanismech a drahách reakcí. Podporovat bezpečné a optimalizované rozšiřování chemie. In-situ spektroskopie ReactIR a ReactRaman poskytují monitorování chemických reakcí v reálném čase pro dávkové a kontinuální syntézy.

• Vyvíjejte profily trendů v reálném čase pro klíčové reakční druhy: reaktanty, meziprodukty, produkty a vedlejší produkty
• Získejte informace bohaté na data pro tradiční kinetickou analýzu nebo metody analýzy kinetické progrese reakce (RPKA)
• Monitorujte reakce, kde je odebrání vzorku pro offline analýzu obtížné, nemožné nebo nežádoucí (nízká teplota, zvýšená teplota/tlak, viskózní, toxická činidla, vysoce energetické reakce, citlivé na vzduch/vlhkost, přechodné meziprodukty)
• Prozkoumejte klíčové fáze reakce nebo procesu, jako je začátek reakce, doba indukce, akumulace, konverze a koncový bod. Detekujte zastavení, zastavení nebo rozrušení reakce. Rychle určete vliv proměnných na reakce.
• Zlepšete porozumění procesům krystalizace roztoků pomocí ReactRaman pro sledování krystalografické formy a polymorfismu a ReactIR pro zkoumání účinků rozpouštědel a přesycení.

EasySampler je automatizovaná, bezobslužná technologie, která dodává reprezentativní a reprodukovatelné vzorky. Technologie založená na sondě má mikrokapsu, která odebírá vzorky v kteroukoli danou dobu, uhasí je na místě a zředí, aby byly připraveny k analýze offline.

EasySampler podporuje porozumění reakcím tím, že poskytuje vzorky na vyžádání. Vzorkování se provádí za reakčních podmínek, díky čemuž je skutečně reprezentativní. Vzorky, které jsou jednou shromážděny a opatřeny časovým razítkem, lze analyzovat pomocí offline analytických metod a výsledek integrovat zpět do datového toku. Další hodnota spočívá ve zvýšení kvality dat díky automatickému a bezproblémovému sběru dat. Zvýšená přesnost a preciznost automatického vzorkování poskytuje vyšší kvalitu než ruční vzorkování.

Hluboké znalosti kinetiky chemických reakcí a mechanismů reakčních kroků  urychlují vývoj a optimalizaci procesů. Reaction Lab je modelovací nástroj, který poskytuje hluboké znalosti o kinetice reakčních kroků v procesu. Pomáhá při optimalizaci těchto reakcí tím, že modeluje účinky řady proměnných současně, čímž odhaluje nejlepší soubor provozních podmínek pro reakci. Reaction Lab usnadňuje pochopení reakčních mechanismů a umožňuje efektivnější navrhování procesů na základě tohoto vhledu. Kinetické modelování také umožňuje lepší pochopení potenciální robustnosti reakce. Lze pozorovat odezvu reakce na vliv měnících se specifických parametrů a podmínek a generovat reakční povrchy, které poskytují vhled do kompromisů mezi výnosem a nečistotami.

Pro získání maximální hodnoty z kinetického modelování je důležité použít experimentální data z analytických metod. Reaction Lab zohledňuje data z offline i online metod. Experimentální data umožňují výpočet přesných rychlostních konstant a aktivačních energií pro použití v modelech. Pro velmi rychlé reakce nebo pro reakce, které občas vykazují období rychlých změn ve složení, je zapotřebí více datových bodů, než mohou poskytnout offline metody. Spektroskopická analýza in-situ v reálném čase pomocí ReactIR nebo ReactRaman je ideální pro tyto situace, stejně jako pro reakce, které mají nestabilní analyty nebo kde je přístup ke vzorku obtížný nebo nebezpečný. Ve všech případech vyžadují přesná experimentální data pro kinetiku vynikající regulaci teploty reakcí, kterou poskytují automatizované chemické reaktory. 

Kombinace in-situ PAT a kinetického modelování Reaction Lab podporuje vývoj robustních, škálovatelných procesů tím, že zajišťuje, že jednotlivé reakční kroky jsou dobře pochopeny a důkladně optimalizovány.