Kemisk syntes

Kemisk syntes beskriver den fysikalisk-kemiska omvandling som sker när två eller flera enklare molekyler kombineras på ett kontrollerat sätt för att producera en mer komplex kemisk produkt. Ofta är den kemiska syntesen mycket mer komplex än A+B = C, och blandningar kan förekomma som innehåller produkter och biprodukter.

Kemisk syntes används vid utveckling av alla kommersiellt viktiga produkter inom läkemedels-, polymer-, fin- och bulkkemisk industri. Framgången för en kemisk syntes, som definieras som att producera målmolekylen med rätt ekonomi och kvalitet, är relaterad till en effektiv användning av reaktanter och reagens via en grundlig förståelse och kontroll av reaktionsvariabler.

Modern kemisk syntes är ansvarig för alla tillverkade organiska och oorganiska produkter som är utvecklade för att gynna civilisationen. Modern kemisk syntes kräver att processerna är väl förstådda, välkontrollerade och ger resultat som uppfyller ekonomiska, kvalitets- och säkerhetsmål, samtidigt som miljöpåverkan minimeras.

Modern kemisk syntes använder sofistikerad hårdvara och mjukvara för att säkerställa att de grundläggande målen för kvalitet, säkerhet och avkastning uppfylls. Dessa verktyg sträcker sig från kemisk utveckling, där en förståelse för reaktionskinetik, termodynamik och effekten av reaktionsvariabler karakteriseras fullt ut, till tillverkning där kvalitetskontroll och processstabilitet är nycklarna till ekonomisk framgång.

Laboratoriet för kemisk syntes har genomgått betydande förändringar under de senaste åren. De klassiska analoga verktygen för kemisk syntes, såsom rundbottnade kolvar, värmemantlar, kylbad, omrörningsanordningar, ersätts snabbt av exakt, digitalt styrd syntesteknik som automatiserade laboratoriereaktorer som resulterar i mycket mer reproducerbar reaktionskontroll.

Det sätt på vilket kemi utförs håller också på att förändras. Klassiska kemiska batchreaktioner håller på att ersättas av kontinuerliga flödesreaktioner som ger bättre utbyte, högre kvalitet och säkrare reaktioner. Till stöd för dessa nya metoder för att utföra kemisk syntes har den analytiska utrustningen i laboratoriet för kemisk syntes också förändrats. Offline-, manuella-, våtkemiska och kromatografimetoder ger snabbt vika för online- eller inline-realtidsanalys. Denna riktning att röra sig bort från enpunktsmätning offline till datarik realtidsanalys stöder en av de viktigaste trenderna inom modern kemisk syntes – Quality by Design (QbD). 

Modern kemisk syntes i både laboratorium och produktion kräver avancerad teknik som uppfyller de nya kraven på kvalitet, säkerhet och produktivitet. EasyMaxkemiska syntesreaktor, ofta utrustad med kalorimetrisk kapacitet, används i farmaceutiska och kemiska utvecklingslaboratorier för att optimera reaktionsvariabler, för snabbare uppskalning, för att mäta reaktionstermodynamik och för att säkerställa processäkerhet. Den automatiserade laboratoriereaktorn är en överlägsen teknik för att stödja Design of Experiment-tillämpningar (DoE) och andra metoder som matematiskt relaterar experimentella parametrar och prestanda.

När partikelstorlek, form och fördelning är avgörande används ofta partikelstorleksanalysatorerna EasyViewer och ParticleTrack tillsammans med EasyMax. När offlinetestning krävs  tar EasySampler automatiskt bort ett reaktionsprov vid förvalda tidpunkter och släcker/späder ut det under reaktionsförhållanden för HPLC eller andra analyser.  EasySampler fungerar obevakad 24/7 och avbryter inte reaktionen eller påverkar reaktionsförhållandena.  För realtidsanalys på plats, ReactIR och Raman-spektrometer Mätningar används för att bestämma reaktionskinetik, övergripande reaktionsförlopp och för att stödja föreslagna reaktionsmekanismer.  Dessa spektroskopiska tekniker ger en kritisk analytisk dataström i både batch- och kontinuerliga flödesapplikationer. 

• Kvaliteten på reaktanter, reagenser och katalysatorer – Kvaliteten på utgångsmaterial och stabila källor/leverantörer av dessa material är nyckeln till framgångsrika, reproducerbara syntesreaktioner och processer.
  
  
• Reaktionsförhållanden – Eftersom kemiska syntesreaktioner är känsliga för parametrar som reaktionstemperatur, tryck, omrörningshastighet och doseringshastighet, är exakt och noggrann kontroll av dessa variabler avgörande för ett framgångsrikt resultat. EasyMax tillhandahåller automatiserad parameterkontroll, noggrannhet och precision för reaktionsvariabler.
  
  
• Reaktionsutrustning – Inom läkemedelsindustrin utförs de flesta kemiska synteser i batchläge, men kontinuerliga flödesprocesser blir allt vanligare. Den kemiska bulkindustrin har använt kontinuerliga flödesprocesser i flera år. ReactIR in-situ-analys stöder både batch- och kontinuerliga flödessynteser. Den fysiska konfigurationen av EasyMax-reaktorer är en förbättring jämfört med den klassiska rundbottnade kolven på grund av ytarea och omrörningseffektivitet
  
  
• Reaktionskinetik – En grundlig förståelse av reaktionshastigheter är avgörande för att säkerställa optimerat produktutbyte och minimala biprodukter. Genom datarika experiment förenklar och påskyndar in-situ analyser via ReactIR och ReactRaman mätningen av kinetiska faktorer i syntesreaktioner, samt ger stöd för föreslagna reaktionsmekanismer.  När off-line analys är att föredra tar EasySampler automatiskt bort ett prov från reaktionsblandningen vid förvalda tidpunkter och släcker/späder ut det för HPLC eller andra analyser. EasySampler tar bort provet utan att avbryta syntesen eller störa reaktionsförhållandena. 
  
  
• Produktisolering/renhet – Även om avancerade separationstekniker är en grundpelare för produktisolering och renhet, är det viktigt med en grundlig förståelse för effekten av reaktionsvariabler för att minska förekomsten av föroreningar som kan vara svåra att separera för produkten. Genom att optimera reaktionsvariablerna hjälper ReactIR med EasyMax till att minska orenheten. Lika viktigt är det att ha en grundlig förståelse och kontroll av kristallisation via ParticleTrack- och EasyViewer-teknik för att säkerställa renhet och lätthet att isolera önskade produkter.
  
  
• Säkerhet – Kommersiellt viktig kemisk syntes kräver protokoll från laboratorium till anläggning som ger både optimerad avkastning, acceptabla föroreningsprofiler och säker drift. ReactIR främjar uppskalning av reaktioner genom att belysa effekterna av reaktionsvariabler på den totala kemiska syntesprestandan. Kalorimetri säkerställer säkra reaktioner från screening, genom uppskalning till process genom att mäta reaktionsvärme. ReactIR minimerar forskares och teknikers exponering för giftiga kemikalier och potentiellt farliga reaktioner genom att eliminera provtagning för offlineanalys. När offlineanalys krävs tillhandahåller EasySampler automatiserad, in-situ provtagning och utspädning av prover för HPLC, vilket eliminerar exponering av arbetare.

• Kemiska reaktorer - för exakt, automatiserad kontroll av reaktionsparametrar
  
  
• ReactIR- och ReactRaman-spektrometrar – spårning och profilering i realtid av viktiga reaktionsarter som en funktion av reaktionstiden för att underlätta kinetiska och mekanistiska undersökningar
  
  
• EasySampler – automatiserad provtagning av reaktioner när offlineanalys krävs
  
  
• Partikelstorleksanalysatorer – in situ övervakning och mätning av kristaller, partiklar och kristallisationsprocesser

Individuellt, eller som en integrerad kemisk arbetsstation, ger kritiskt stöd för bättre syntesreaktioner.

Arbetsstationer för processutveckling och uppskalning tillhandahåller termodynamiska data i realtid, förmågan att undersöka effekterna av förändrade förhållanden på värme- och massöverföring och stödja studier relaterade till koncentrationer, temperatur eller kinetik. Reaktionskalorimetrar gör det möjligt för forskare att mäta värme som genereras av en reaktion och att kontrollera reaktionen baserat på värmeeffekt. Kontrollen av relevanta parametrar inklusive tillsatser kan automatiseras och förprogrammeras, så att experimenten kan köras på ett säkert sätt samtidigt som alla reaktionsparametrar registreras, 24 timmar om dygnet. De enskilda stegen i processen för polymerisationsreaktionen tillsammans med experimentella data registreras kontinuerligt och lagras på ett säkert sätt, vilket gör dem tillgängliga för utvärdering och tolkning. På grund av den säkra, mycket exakta och exakta mätningen och kontrollen minskar antalet experiment som krävs – vilket gör uppskalningen effektiv.

EasySampler ger representativa prover över hela reaktionen. Exakta, reproducerbara och representativa prover ger HPLC-resultat av hög kvalitet. Detta gör det enkelt att studera reaktionskinetik och utveckla föroreningsprofiler, även från heterogena blandningar, luft- och fuktkänsliga reaktioner och reaktioner under trycksatta och toxiska förhållanden. Vid användardefinierade tidpunkter fångar EasySampler automatiskt upp reaktionsprover, släcker proverna omedelbart och vid reaktionsförhållanden och späder slutligen ut provet till en användarspecificerad koncentration. 

Den infraröda spektrometern för realtidsövervakning av kemiska reaktioner direkt i reaktionskärlet eller flödesreaktorn. Få fördjupad information om reaktionskinetik, mekanism och vägar.

• Utveckla trendprofiler i realtid för nyckelreaktionsarter: reaktanter, intermediärer, produkter, biprodukter
  
  
• Få datarik information för traditionell kinetisk analys eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
  
  
• Övervaka reaktioner där det är svårt, omöjligt eller oönskat att ta ett prov för offlineanalys – låg temperatur, förhöjd temperatur/tryck, viskös, toxiska reagens, högenergetiska reaktioner, luft-/fuktkänsliga, transienta intermediärer
  
  
• Undersök viktiga stadier av en reaktion eller process, t.ex. reaktionsstart, induktionsperiod, ackumulering, konvertering, slutpunkt. Detektera reaktion, stopp eller upprördhet.

Med DirectInject-LC™ kan HPLC nu användas för förståelse av reaktioner, processer och kristallisation i nära realtid. Helautomatisk provtagning och injektion av snabba reaktioner förvandlar HPLC till en kraftfull ny processanalysteknik (PAT) för reaktionsövervakning online.

• Samla kontinuerligt in representativa prover i batch eller flöde, vilket möjliggör realtidsanalys av komplex, flerfasig och utmanande kemi.

• Handsfree och reproducerbar reaktionsprovtagning, förberedelse och omedelbar injektion på HPLC eliminerar provets åldrande och ger data i realtid.

• Analysera data med världsledande iC Software Suite, särskilt utformad för reaktionsanalys och modellering, för att möjliggöra snabbare process- och produktutveckling.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "En enkel nickelkatalysator möjliggör bred e-selektiv alkynsemihydrogenering," Chem. Euro J.

Författarna använder nickelkatalysator [NiI₂] och 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen (dppf)] för att utföra E-selektiv alkynsemihydrogenenationer på en rad substrat med en mängd olika aryl- och alkylsubstitutionsmönster. De visar att denna kommersiellt tillgängliga nickelkatalysator möjliggör E‐selektiv alkynsemihydrogenering av ett brett spektrum av substituerade alkyner.

 ReactIR-mätningar utförda under 30 bar H₂ gav kinetiska data och stöd för den föreslagna mekanismen. Initialt sker Z-selektiv alkynsemihydrogenering när reaktionskärlet värms upp. Bildning av E-stilben observeras när temperaturen når 80C efter 90 minuter, och efter flera timmar är E-stilben den viktigaste produkten. Data från ReactIR tyder på att två olika mekanismer uppstår. Den första mekanismen leder till den Z-selektiva alkynsemihydrogeneringen; den andra är en Z till E isomeriseringsmekanism, associerad med Ni-hydridintermediärer. 

Wen Tian, Rongrong Hu och Ben Zhong Tang, "One-Pot Multicomponent Tandem Reactions and Polymerisations for Step-Economic Synthesis of Structure-controlled Pyrimidinderivat och poly(pyrimidin)er", Macromolecules 2018, 51, 9749−9757.

Forskarna rapporterar utvecklingen av en-pot multikomponent tandempolymerisationsreaktioner (MCTP) som möjliggör syntes av konjugerade poly(pyrimidin) med specifika egenskaper. De visar att polymerisationerna utförs med användning av en diyne, guanidin HCl, DMSO och O₂ i närvaro av CuCl, Cs₂CO₃ och N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin.

In situ FTIR-experiment gav data för bestämning av reaktionskinetik och optimeringsparametrar för MCPT-reaktionstid. ReactIR spårar nyckelarter i MCTP av P1 (under luft) och P2 (under kväve) som en funktion av tiden. I den förstnämnda ökar bandet vid 1662 cm-1 på grund av bildandet av karbonylgruppen; i det senare bandet vid 1662 cm-2 minskar eftersom en karbonylfunktionalitet inte är närvarande.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean och Archana Kumar, "Kvantifiering av en ketonenolisering och en vinylsulfonatstereoisomerbildning med hjälp av inline IR-spektroskopi och modellering", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

Författarna rapporterar att de använt ReactIR för att studera bildandet av en viktig vinylsulfonatintermediär i en API, som har en acyklisk tetrasubstituerad olefin med enbart kol. Via univariat och multivariat modellering möjliggjorde in situ ReactIR-data realtidsövervakning av förbrukningen och den kvantitativa omvandlingen av ketonen, bildningen av metallenolaterna, samt kvantifiering av en mindre stereoisomer i en produktblandning av tetrasubstituerade vinylsulfonatstereoisomerer. Modellerna validerades med hjälp av IR-data som samlats in under en rad experimentella förhållanden

För att optimera de kvantitativa resultaten användes ReactIR-proben i kombination med en EasyMax automatiserad labbreaktor för att säkerställa exakt kontroll över parametrar som temperatur, omrörningshastighet och reaktionstid.