C-H Aktivering Reaktioner

Aktivering av C-H-bindningar är en serie mekanistiska processer genom vilka stabila kol-vätebindningar i organiska föreningar klyvs. Syftet är att möjliggöra funktionalisering av dessa molekyler, vilket leder till syntes av mer komplexa intermediärer eller produktföreningar som ofta innehåller C-0-, C-C- och C-N-bindningar. Förmågan att klyva C-H-bindningen gör det möjligt att omvandla billiga råvarumolekyler till kommersiellt värdefulla molekyler. Riktad C-H-aktivering möjliggör selektivitet och specificitet i syntesen av mer komplexa molekyler av betydelse i farmaceutiska och finkemiska tillämpningar.

Det finns ett antal mekanismer genom vilka C-H-bindningar aktiveras, inklusive oxidativ tillsats, σ-bindningsmetates, elektrofil substitution, etc. Per definition sker C-H-aktivering via katalytiska mekanismer.  Som ett exempel sker C-H-aktivering när övergångsmetaller som Pt, Rh, Ir, etc. används i katalytiska oxidativa additionsreaktioner. En proton bunden till en kolatom på substratet, kolvätemolekylen, samordnar med övergångsmetallen för att bilda en intermediär organometallisk art. Denna intermediär kan reagera med andra arter för att bilda den funktionaliserade kolbindningen. C-H-klyvning och funktionalisering kan fortsätta stökiometriskt, till exempel med hjälp av Friedel-Craft-kemi via elektrofil aromatisk substitution. C-H-aktivering/borylering av substratmolekyler via övergångsmetaller är särskilt användbar för att skapa C-B-bindningar.  Organoborföreningar används i korskopplingsreaktioner, vilket gör dem viktiga vid bildandet av C-C-bindningar.   

Biokatalytiska, elektrokatalytiska och fotokatalytiska reaktioner samt hybridtekniker, såsom fotobiokatalys och fotoelektrokatalys, används i allt högre grad för att aktivera C-H-bindningar. Detta är förknippat med intresset för C-H-aktivering under mildare förhållanden och användning av metallkatalysatorer som finns i överflöd på jorden för mer hållbara metoder för kemisk syntes . Dessutom möjliggör C-H-aktivering under mildare förhållanden syntes av molekylär funktionalitet som inte skulle vara tolerant mot de hårdare reaktionsbetingelserna vid termisk kemokatalys.

Aktivering och funktionalisering av C-H-bindningar är av stort intresse för organisk syntes, och det forskas också intensivt på utvecklingen av katalysatorer för att möjliggöra aktivering av C-H-bindningar.  Drivkrafterna för detta arbete är att C-H-aktivering gör det möjligt att effektivt omvandla relativt enkla kolväten till mer komplexa molekyler.  Fördelarna inkluderar bättre atomeffektivitet och övergripande ekonomi, reaktioner kan potentiellt utföras under mildare förhållanden med mindre toxiska eller dyra reaktanter, och funktionell grupppositionsselektivitet förbättras.  Dessa fördelar gör C-H-aktivering önskvärd för bildandet av C-C-bindningar jämfört med mer klassiska metoder som korskopplingsreaktioner.

Utvecklingen av katalysatorer för att utföra C-H-aktivering spänner över övergångsmetallerna och oxidationstillståndet, associerade ligander och elektrontillgänglighet definierar mekanism och vägar.   Som ett exempel reagerar högvalenta metaller som Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  via elektrofila vägar medan lågvalenta, elektronrika metaller som Rh(I) eller Ir(I) fortsätter genom oxidativ tillsats i C-H-aktiveringsreaktioner.   Riktade C-H-aktiveringsmål specifika C-H-bindningar och kan till exempel användas vid ortometallisering och funktionalisering av aromatiska kolväten. Huruvida en metallatom är kelaterad eller koordinerad driver funktionella gruppers positionella selektivitet. 

När man överväger C-H-funktionalisering i allmänhet, resulterar Friedel-Crafts-reaktioner och andra alkylerings - och aryleringsreaktioner i funktionalisering av C-H-bindningar.  Metallationsreaktioner involverar ofta C-H-aktivering i bildandet av C-M-bindningar.  De många korskopplingsreaktionerna funktionaliserar C-H-bindningar och i Suzuki-Miyaura-kopplinganvänds aktiveringen/metalleringen av CH för att bilda en CB-bindning  vid utvecklingen av de nödvändiga organoborreaktanterna. Ytterligare viktiga C-H-aktiverings-/metallationsreaktioner inkluderar bildning av C-Li-bindningar i litiationsreaktioner. 

När man överväger katalytiska reaktioner finns det en mängd variabler som kan påverka det avsedda resultatet.  Beroende på vilken katalytisk metall, ligander, reagenser och reaktanter som används är temperaturen, trycket, blandningen och doseringshastigheterna alla avgörande för resultatet.  Som ett resultat av detta bedrivs aktivt undersökning av kinetiken, mekanismen och termodynamiken för katalytiska reaktioner, liksom att postulera den katalytiska cykeln. För att uppnå detta krävs noggrann kontroll av reaktionsvariabler och förmågan att spåra nyckelarter under faktiska reaktionsförhållanden. 

Kemiska synteser som använder C-H-bindningsaktivering representerar ett av de mest undersökta områdena inom kemin.  Det ständigt ökande omfånget av C-H-aktiveringsreaktioner, och relaterad funktionalisering av kolbindningar, är ett direkt resultat av en djupgående förståelse av kinetiken, mekanismen och vägarna för katalytiska processer.

Att samla in data av hög kvalitet för dessa mätningar kräver exakt och noggrann kontroll av grundläggande reaktionsparametrar/variabler, inklusive temperatur, tryck, reaktantdoseringshastighet och omrörningshastighet. EasyMax och OptiMax automatiserade  kemiska reaktorer används i akademiska och industriella laboratorier för detta. EasyMax-kapaciteten har nyligen utökats för att möjliggöra exakt kontroll av temperaturer så låga som -78 °C - även när den är obevakad, vilket utökar designutrymmet för reaktioner av C-H-aktiveringstyp. EasyMax kan utrustas med kalorimetrisk kapacitet (EasyMax HFCal) för mätning av reaktionstermodynamiska egenskaper och av säkerhetsskäl.

Den försäkran som ges av överlägsen reaktorstyrning underlättar förtroendet för mätnoggrannheten hos reaktionsarter som inkluderar reagenser, reaktanter, katalysatorarter, katalysatorligander, transienta intermediärer och föroreningar av biprodukter.  Datarika experiment från in situ, realtidsspårning av dessa reaktionsarter påskyndar utvecklingen av kinetiska parametrar och stöd för föreslagna reaktionsmekanismer inklusive katalytiska cykler.   Som framgår av den kemiska litteraturen, in situ är FTIR-spektroskopi i realtid och Raman-spektroskopi väl beprövade metoder för djupgående förståelse av katalytiska reaktioner. ReactIR- och ReactRaman-analysatorer är speciellt utformade för kemisk reaktionsanalys och har en rad insättningssonder och flödesceller som hanterar det breda temperatur- och tryckområde som ofta krävs för C-H-aktiverings- och funktionaliseringsundersökningar. När offlineanalys med kromatografi krävs  är EasySampler en automatiserad provtagningsteknik För in-line insamling, kylning och utspädning av reaktionsprover. EasySampler gör det möjligt att hämta prover under reaktionsförhållanden, vilket eliminerar de problem som är förknippade med manuell provtagning av kemi som utförs vid utmanande temperaturer, tryck och/eller luftkänsliga reaktioner.

EasyMax och OptiMax automatiserade syntesreaktorer är kemiska arbetsstationer som är idealiska för forskning, utveckling och parameteroptimering av kemiska reaktioner, inklusive C-H-aktivering och funktionaliseringsreaktioner.  De kemiska reaktorerna erbjuder exakt kontroll av praktiskt taget alla reaktionsvariabler som är förknippade med C-H-aktiveringsreaktioner, inklusive de som utförs vid förhöjda eller subomgivande temperaturer.

• Kontrollera och registrera alla kritiska parametrar, inklusive doseringshastighet för reagens, temperatur, blandning och tryck
• Idealisk för att utföra kinetiska och mekanistiska undersökningar, vilket är avgörande vid utvecklingen av C-H-aktiveringssynteser
• Ge överlägset stöd för DoE-studier och datarika experiment, till exempel RPKA (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Integrerar helt in-situ realtidsspektroskopi, inklusive ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), samt EasySampler för automatiserad in-situ reaktorprovtagning när offline-analys krävs
• iC-programvara möjliggör automatiserad exekvering och kontroll av alla experiment och kringutrustning, samt fullständig datainsamling och journalföring

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Utvärdering av potentiella säkerhetsrisker i samband med Suzuki− Miyaura korskoppling av arylbromider med vinylborarter",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Författarna undersökte säkerhetsrisker till följd av Suzuki-Miyaura-korskoppling av arylbromider med vinylborföreningar.  Specifikt avslöjade den termiska profilen som registrerades för korskopplingen av 1-brom-3-(trifluormetyl)bensen med kaliumvinyltrifluorborat under specifika förhållanden en signifikant exoterm vid tillsats av katalytisk 1,1′-bis(difenylfosfino)ferrocen palladium(II)diklorid [Pd(dppf)Cl2].  Via kalorimetrisk undersökning med EasyMax, De bestämde att både reaktionshastigheten och exotermen var större i vattenhaltiga system jämfört med vattenfria förhållanden, men att även i frånvaro av vatten var exotermens storlek och hastighet starkt beroende av reaktanter, reagenser, lösningsmedel och katalysatorer.  I vissa fall var den maximala temperaturen för reaktionen högre än lösningsmedlets kokpunkt eller bidrog till nedbrytning av reaktionsblandningen.

Ytterligare undersökningar av den specifika källan till exotermerna utfördes.  Tidigare arbete visade att polymerisation av styrenprodukterna kan relateras till exotermer.  För att avgöra om polymerisation kan vara orsaken användes ReactIR-mätningar för att spåra förbrukningen av utgångsmaterial efter att Pd(dppf)Cl2 tillsatts och detta visade sig korrelera med den observerade värmeomvandlingen.  Blandningen hölls sedan under reaktionsbetingelserna för under en längre period och ReactIR-spårningen visade ingen produktpolymerisation, vilket eliminerar den potentiella orsaken.

Forskarna var intresserade av att förstå den kinetiska profilen, mekanismen för föroreningsbildning och att bestämma slutpunkten för denna palladiumkatalyserade C-H-aktiveringsreaktion.  De fann att om syre introduceras i reaktorns huvudutrymme stannar reaktionen och syrenivåer på 5000 ppm kommer att resultera i en 50 % ökning av reaktionstiden. De använde en EasySampler för att eliminera risken för oavsiktlig tillförsel av O₂ vid provtagning av reaktionsblandningen för UPLC-analys. EasySampler är en automatiserad inline-teknik för att hämta och släcka tidsbestämda, representativa prover från reaktioner, inklusive reaktioner vid sub-ambient eller förhöjda temperaturer, heterogena reaktioner eller luftkänsliga reaktioner.  För denna reaktion användes EasySampler för att fånga och släcka 12 prover under en 24-timmarsperiod.

Den UPLC-genererade reaktionsprofilen gav insikt i sammankopplingarna av de föroreningar som observerades i blandningen, och belyste särskilt behovet av en snäv reaktionscykeltid. Baserat på denna information kunde forskarna snabbt ställa in kontroller i processen för att relatera reaktionstiden med primära omvandlings- och föroreningsnivåer. De fastställde att när produkten når en maximal omvandling efter cirka 7 till 8 timmar måste temperaturen i reaktionssystemet sjunka till 20 °C för att undvika att cyanoföroreningar bildas. Om blandningen fortsätter att röra om för länge bildas Des-CN-biprodukten plötsligt och kan inte avlägsnas lätt i efterföljande upparbetnings- och reaktionssteg.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Kraften i jod-styrd CH-koppling: En gruppöverföringsstrategi där en halogen arbetar för sina pengar. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mekanistisk insikt i katalytisk Redox-neutral C-H-bindningsaktivering som involverar mangan(I)karbonyler: Katalysatoraktiverings-, omsättnings- och deaktiveringsvägar avslöjar ett intrikat nätverk av steg. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316-2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, A.L., et al., Selektiv kontinuerlig flödesjodering styrd av direkt spektroskopisk observation av ekviliberande aryllitiumregioisomerer. Organometallics 2019, 38, 129-137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, CJ, Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Mekanistiska insikter i Fe-katalyserade α-C-H-oxidationer av tertiära aminer. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dubbel guld/silver-katalys som involverar alkynylguld(III)-intermediärer bildade genom oxidativ addition och silverkatalyserad C-H-aktivering för direkt alkynylering av cyklopropener. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133.  https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, MS & Emmert, M.H., Photoredox-katalyserad Cα−H-cyanering av oaktiverade sekundära och tertiära alifatiska aminer: Funktionalisering i sent skede och mekanistiska studier, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Metallfri C-H funktionalisering av alkaner av Aryldiazoacetates. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Radical C-H fluorering med hjälp av oskyddade aminosyror som radikalprekursorer.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Kopparkatalyserad aerob syresättning av bensylpyridin N-oxider och efterföljande postfunktionalisering.  Adv. Synth. Katal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Faktorer som styr C-C-klyvning kontra C-H-bindningshydroxylering vid kopparkatalyserade oxidationer av ketoner med O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518-526.
• Estes, DP et al., C-H Aktivering på Co,O-platser: Isolerade ytplatser kontra molekylära analoger. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalytisk Selen-Främjad Intermolekylär Friedel-Crafts Alkylering med Enkla Alkener. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Syntes av substituerade tetrahydroisokinoliner genom litiering och sedan elektrofil släckning. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P.,, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C-H Arilerering av heterocykliska N-oxider genom in situ diazotisering av aniliner utan tillsatta promotorer: En grön och selektiv kopplingsprocess. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1283-1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Kopparkatalyserad intermolekylär C(sp3)–H-bindningfunktionalisering mot syntesen av tertiära karbamater, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselektiv, palladium-katalyserad α-aryleration av N-Boc pyrrolidin: in situ reagera IR-spektroskopisk övervakning, omfattning och syntetiska applikationer. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. doi: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, KR  Enantioselektiv, palladium-katalyserad r-arylering av N-Boc-pyrrolidin. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalytisk C–H-aktivering. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C–H bindningsfunktionaliseringsreaktioner aktiverade av fotobiokatalytiska kaskader, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. C–H-aktivering. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Special Section on Transition Metal Katalyserad syntes av medicinskt relevanta molekyler Transition metal katalyserad CH-aktivering för syntes av medicinskt relevanta molekyler: En recension. Chem. Sci. (2018) 130 och 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Metallkatalyserad CH-aktivering/funktionalisering: Grunderna. J. Mol. Catal. A: Kemisk (2017), 426, del B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  De senaste framstegen inom ljusdriven C–H-bindningsaktivering och uppbyggnad av C–C-bindningar med CO₂ som råvara för teknik för avskiljning och användning av koldioxid, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  CH Aktivering och omvandling i organiska föreningar: En recension (2021). J. Analys och beräkning, XV(XI).
• NSF Centrum för Selektiv C-H funktionalisering, CCHF | Hemsida (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3d Transition Metals for C–H Activation, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C–H Aktivering: Mot hållbarhet och tillämpningar, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., och Chao-Jun Li, C-J. Reaktioner av C-H-bindningar i vatten Chem. Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalyserad C-H-aktivering av jordrikliga 3D-metaller och bortom. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Storskaliga tillämpningar av övergångsmetallkatalyserade kopplingar för syntes av läkemedel. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250