Alkylering Reaktioner

Alkylering är en kemisk process genom vilken en alkylgrupp binds till en organisk substratmolekyl genom tillsats eller substitution. En alkylgrupp är en alkanmolekyl som saknar en väteatom. Till exempel är metylgrupper de enklaste alkylerna och är resultatet av avlägsnandet av en väteatom från metan. Alkylgrupper ersätter eller lägger till molekyler, såsom karbokatjoner, karboanjoner, radikaler eller karbener. Alkylgrupper kan binda till ett antal atomer, inklusive kol-, kväve- och syreatomer i substratmolekyler. Alkylerande ämnen är vanligtvis olefiner, alkoholer, sulfater, halogenider och olika kvävehaltiga föreningar som främjar alkylering genom att göra det möjligt för alkylgrupper att selektivt binda till molekyler. Ofta kräver alkylering en katalysator. Vanliga alkylerande katalysatorer är syror, såsom HF eller H₂SO₄. I vissa processer används zeoliter eller Lewis-syror som alkyleringskatalysatorer.

Alkylering är processen att lägga till alkylgrupper till en substratmolekyl och har betydelse i en mängd olika applikationer:

• Inom organisk kemi är alkyleringsreaktioner vanliga. En av de ofta använda alkyleringsreaktionerna är Friedel-Crafts. I denna reaktion bildar närvaron av en Lewis-syrakatalysator såsom AlCl₃, en alkylhalogenid och en arylförening en substituerad aromatisk ringstruktur.
  
• Vid tillverkning av bensin används alkylering för att producera högoktaniga produkter genom att omvandla isoparaffiner och alkener med låg molekylvikt till alkylat.
  
• I medicinska tillämpningar är en klass av cancerbehandling alkylerande antineoplastiska medel, där DNA metyleras, vilket orsakar skador på cancercellerna och hämmar tillväxten.  

Inom petroleumindustrin är alkyleringsenheter stora kemiska reaktionskärl och tillhörande teknik. Alkyleringsprocessen producerar alkylat från propen, buten och isobutan (dvs. alkylerande olefiner för att bilda längre grenade kolväten). Alkylatet är en blandning av högoktaniga kolväten som blandas i bensin för att förbättra prestanda och körbarhet. Den gasformiga råvaran för reaktionen kommer från oljeraffineringsprocessen (dvs. gaserna återvinns). I en alkyleringsenhet trycksätts reaktantgaserna, kondenseras och blandas med en syrakatalysator, som är antingen HF eller H₂SO₄. I en annan alkyleringsprocess används fast zeolit som katalysator. Syftet med katalysatorn är att uppnå alkylering vid både lägre temperatur och tryck, och beroende på vilken katalysator som används justeras förhållandet mellan reaktanterna. Reaktionsprodukterna skickas till ett separeringskärl där den flytande syrakatalysatorn lägger sig på botten, tappas av och återvinns tillbaka till den alkylerande reaktorn. Efter att ha behandlats med kaustik för att neutralisera den återstående syran, leds kolvätets toppskikt till en fraktionator för att separera de olika produktkomponenterna som inkluderar propan, butan och alkylat. 

Driftsförhållandena för den alkylerande enheten, inklusive temperatur, tryck, omrörning och butan/olefin-förhållandet, är kritiska. Dessutom påverkar den typ av olefin som finns i råvaran (propen, buten, i-buten, penten) alkylatproduktens oktantalkvalitet (RON/MON). 

Alkyleringsreaktioner kan vara antingen nukleofila eller elektrofila och ske genom addition eller substitution. Alkylering kommer lätt att bilda kolbindningar mellan kväve-, fosfor-, syre- och svavelatomer i organiska föreningar.

Några exempel:

• Alkylering av en aldehyd eller keton för att bilda C-C-bindningar (Grignardreaktionen)
• Kopplingsreaktion mellan en alkylhalid och en metallorganisk kolonnoxid för att bilda en C-C-bindning (Wurtz-reaktionen)
• Alkylering av aromatiska ringar via alkylhalogenid (Friedel-Crafts alkyleringsreaktion)
• Alkylering av alkylhalogenider (Suzuki korskopplingsreaktion)
• Syror bildar estrar genom reaktion med diazoföreningar 
• Alkoholer bildar etrar med diazoföreningar eller alkylhalogenider
• Etrar bildas genom reaktionen mellan en alkoxid och en alkylhalogenid
• Alkylering av kväveheterocykler med alkylhalogenid
• Alkylering av primära aminer för att bilda kvartär ammoniumkatjon
• Alkylering av tioler till tioetrar
• Alkylering av fosfiner till fosfoniumsalter
• Aminoalkylering av keton för att bilda beta-aminoketon (Mannich-bas)
• Alkylering av ftalimid med alkylhalogenider för att bilda primära aminer (Gabriel-syntes)

Petroleumindustrin förlitar sig på alkyleringsreaktioner som utgångspunkt för moderna konsumentprodukter. En av produkterna från råoljeraffinering är bensen, som framställs genom "krackning". Vid höga temperaturer förångas olja för att erhålla rå pyrolysgas, från vilken bensen extraheras och separeras från andra föreningar. Bensen omvandlas till kumen via alkylering med propen och till etylbensen genom alkylering med eten. Kumen och etylbensen är utgångskemikalierna för att producera ett brett utbud av kommersiella polymerer, beläggningar, lim, hartser etc.

Alkylering är en viktig reaktion för produktion av bränslen från petroleum. Alkyleringsprocessen producerar alkylat från propen, butylen och isobutan (dvs. alkylerande olefiner för att bilda längre grenade kolväten). Den gasformiga råvaran för den alkylerande reaktionen kommer från oljeraffineringsprocessen (dvs. gaserna återvinns). Alkylat i sig är en blandning av högoktaniga kolväten som blandas i bensin för att förbättra prestanda och körbarhet. 

DNA innehåller fyra primära baser. Metylalkylering av adenin och guanin vid kväveatomen och guanin vid syreatomen kan lätt förekomma med alkylerande kemikalier, såsom metylnitrosamin och dimetylsulfat. Om dessa fel inte korrigeras av DNA-reparationsprocesser kan cellulära mutationer följa. Inom medicinen används alkylering av DNA med fördel vid behandling av cancer. Alkylerande kemikalier påverkar DNA-replikationen och kan därför leda till att celler dör. Denna effekt är särskilt uttalad i celler som delar sig snabbt, som vid cancer.

Det finns ett antal alkylerande kemikalier som används vid kemoterapi, inklusive kvävesenap, nitrosourea, alkylsulfonater, triaziner och etyleniminer. Alkylerande kemoterapier har använts i åratal och kan vara effektiva för många typer av cancer. Men eftersom alla celler påverkas kan biverkningarna vara allvarliga. Syftet med att använda dessa äldre alkylerande neoplastiska medel är att försiktigt titrera doseringen för att säkerställa att cancercellerna påverkas mest, samtidigt som skador på icke-cancerösa celler minimeras.  

I det här webbinariet på begäran diskuterar Kevin Stone hur Merck & Co., Inc. använder verktyg för processfingeravtryck för att utveckla en alkyleringsreaktion. Den slutliga kemiska omvandlingen i syntesen av doravirin (ett NNRTI-läkemedel avsett för behandling av HIV) är en alkyleringsreaktion med viktiga processvariabler och interaktioner som historiskt har gett hög känslighet i reaktionsprestanda. Nu kan experiment med hög genomströmning och dataintensiva PAT-verktyg karakterisera och optimera denna reaktion för förbättrad prestanda. Stora datamängder produceras för att:

• Mät reaktionskinetik
• Skapa modeller
• Definiera idealiska driftsparametrar för att minska generering av föroreningar och processvariabilitet

Alkyleringar inom organisk kemi omfattar många reaktionsklasser, mekanismer och reaktionsbetingelser, vilket kräver att reaktorns kontrollparametrar och analyskapacitet är lika mångsidiga. Reaktionsutbyte och selektivitet är en funktion av substratet, alkylerande reagens och reaktionsvariabler. Denna kombination av krav gör behovet av in-situ analys och exakt kontroll av variabler till ett viktigt mål för att optimera alkyleringsreaktioner.

En grundlig förståelse av kinetiken, termodynamiken och effekten av reaktionsvariabler på alkyleringar är nödvändig för reaktionsutveckling, uppskalning, säkerhet och för att uppnå slutliga produktspecifikationer:

• Kemiska reaktorer och reaktionskalorimetrar har viktiga roller för att säkerställa att reaktionsenergierna är väl förstådda och att effekten av variabler på reaktionsprestanda modelleras på ett adekvat sätt.
• In-situ FTIR - och Raman-spektrometrar är användbara för att spåra och övervaka viktiga reaktionsarter, och ger både kinetisk och mekanistisk information.
• När offlineanalys av reaktionsprover krävs, möjliggör EasySampler helautomatisk borttagning av prover på plats.

Dessa tre in-situ-tekniker som används tillsammans med automatiserade reaktorer ger kemisten en grundlig förståelse för hur reaktionsförhållanden och variabler relaterar till den totala reaktionsprestandan.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-pot 1,1-dihydrofluoralkylering av aminer med användning av sulfurylfluorid. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

Författarna rapporterar om en ny metod för dihydrofluoralkylering av ett brett spektrum av primära och sekundära aminer, samt vissa längre, linjära dihydrofluoralkoholer som pentafluoropropanol och heptafluorbutanol. För att åstadkomma detta använder de en vanlig kemikalie, sulfurylfluorid (SO₂F₂) och bubblar gasen genom en lösning som innehåller amin, 1,1-dihydrofluoralkohol och diisopropyletylamin. Denna one-pot-reaktion resulterade i 40-80% utbyte av 1,1-dihydrofluoralkylerade aminer och har visat sig vara att föredra jämfört med andra fluoralkylerande medel.  

ReactIR användes för att spåra reaktionen mellan trifluoretylsulfat och morfolin för att bilda den fluoretylerade aminprodukten. Detta var första gången fluorsulfatet användes som aminalkylerande medel. Författarna använde också ReactIR för att ytterligare förstå kinetiken som är involverad i reaktionen mellan SO₂F₂ med morfolin för att bilda en fluorsulfamid. ReactIR visade att reaktionen av SO₂F₂ med trifluoroetanol är snabbare än fluoralkylering av morfolin, och detta möjliggör in-situ ackumulering av trifluoretylfluorsulfat.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytisk selen-främjad intermolekylär friedel-hantverk alkylering med enkla alkener. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Genom att använda N-fenylselenoftalimid (NPSP) för att tillhandahålla selen och trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSOTf) som katalysator, rapporterar författarna utvecklingen av en ny fluor-kol-alkyleringsmetod. Den C-C-bindningsbildande syntesen har hög regioselektivitet och diastereoselektivitet. Reaktionen ger 1,1-diarylsubstituerade alkener med kirala kolväten med en aryldel vid den stereogena kolatomen, när ett kiralt selenreagens används.

ReactIR-tekniken användes för att stödja en föreslagen mekanism för reaktionen. De in-situ IR-experimenten visade närvaron av ett band 1067 ^cm-1 som tilldelades biprodukten ftalimid, och ett band 1033 ^cm-1 som tilldelades O-Si av en kiselyleterintermediär. Den föreslagna mekanismen tyder på att TMSOTf aktiverar NPSP för att bilda en episelenoniumjon som är intermediär från alkener.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Avmystifiera det asymmetriförstärkande, autokatalytiska beteendet hos Soai-reaktionen genom strukturella, mekanistiska och beräkningsstudier. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Utveckling av ett selektivt Friedel-Crafts alkyleringssurrogat: Säkra driftsförhållanden genom mekanistisk förståelse.  Org. Process Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, A.M., Bernard, C., Correll, T.L. et al. (2019). Utveckling av en fabriksprocess för Omecamtiv Mecarbil, en ny hjärtmyosinaktivator. Org. Process Res. Dev., 23, 8, 1558-1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). 5-hydroxiindolbaserade EZH2-hämmare monterade via TCCA-katalyserad kondensation och Nenitzescu-reaktioner. Molekyler 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-pot 1,1-dihydrofluoralkylering av aminer med användning av sulfurylfluorid. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Inverkan av Al-aktivatorer på struktur och katalytisk prestanda hos Cr-katalysatorer vid homogen etylenoligomerisering – En multiteknik in situ/operando-studie. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/fotoredox-katalyserad metylering av (hetero)arylklorider med användning av trimetylortoformiat som källa till metylradikal. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683-7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektiva haliranium-, tiiranium- och seleniraniumjon-utlösta friedel-crafts-typ alkyleringar till polyencykliseringar. Avancerad syntes och katalys, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Jodsulfuron-metylbaserade herbicida joniska vätskor som innehåller alkylbetainatkatjon som nya aktiva ingredienser med minskad miljöpåverkan och utmärkt effekt. Tidskrift för jordbruks- och livsmedelskemi, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, C.M., Yang, B., Campbell, C.G. & Storey, R.F. (2020). Syntes, karakterisering och fotopolymerisation av (met)akrylatfunktionella polyisobutylenmakromerer framställda genom klyvning/alkylering av butylgummi.  Tidskrift för polymervetenskap, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Syntes av fluorerade dialkylkarbonater från koldioxid som karbonylkälla
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Tredje generationens joniska vätskor med N-alkylerade 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanjoner och pelargonatanjoner.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Design och optimering av en kaskad för membranbaserad diaometanproduktion: syntes av α-kloroketoner. Org. Process Res. Dev. 23, 1359-1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao, G. (2021). Aromaters roll vid isobutanalkylering av kloraluminatjoniska vätskor: Insikter från aromatisk − joninteraktion. Tidskrift för katalys, 396, 54-64