Kinetik för kemiska reaktioner

I dagens snabba läkemedels-, jordbrukskemikalie- och finkemikaliesektorer kräver det ökande trycket att förkorta utvecklingscyklerna ett skifte mot mer effektiva forskningsmetodiker. Denna white paper undersöker hur integrationen av datarik experimentering (DRE) och kinetisk modellering ger den djupa processförståelse som krävs för att hålla dessa tidsramar. Genom att utnyttja högdensitetsdata kan forskare effektivisera arbetsflöden, förbättra processäkerheten och säkerställa hållbarhet genom hela uppskalningsprocessen.

Reaktionskinetik ger ett mått på reaktionshastigheter, faktorer som påverkar hastigheten på en kemisk reaktion och insikt i reaktionsmekanismer. Att förstå kinetiken för en reaktion är avgörande för att kunna kontrollera en reaktion och styra det önskade resultatet av reaktionen. Genom att testa och identifiera hur variabler påverkar reaktionshastigheten optimeras produkter och biprodukter reduceras.

Från undersökning av reaktionskinetik bestäms både den individuella ordningen av elementära steg i en reaktion och den övergripande ordningen av reaktionen. Ordningen på en reaktion är viktig att känna till eftersom den definierar förhållandet mellan koncentrationen av reaktanter och reaktionshastigheten. Till exempel, om en reaktion är andra ordningens totalt sett, betyder det att reaktionshastigheten ökar med kvadraten på koncentrationen av reaktanterna. Ordningen på de enskilda reaktanterna bestäms och återspeglar hur mycket koncentrationen av en enskild reaktant antingen accelererar eller saktar ner en reaktion. 

In-situ molekylär spektroskopi ger information om kinetisk hastighet

Genom att mäta förändringar i koncentrationen av reaktionsarter som en funktion av tiden under faktiska reaktionsförhållanden, ger in-situ-spektroskopi som ReactIR och ReactRaman viktig information för kemiska kinetiska studier. Vanligtvis beräknas kemisk reaktionskinetik från initiala hastighetsstudier. Ett reagens hålls vid en artificiellt hög koncentration så att koncentrationen är effektivt konstant, och de kinetiska hastigheterna beräknas från förändringen i koncentration av ett annat reagens. På grund av de hinder som är förknippade med offlineanalys fångas de flesta av koncentrationsförändringarna aldrig upp efter de första minuterna, så experimentet måste upprepas flera gånger under olika koncentrationer.

ReactIR och ReactRaman tillhandahåller däremot kontinuerliga data under en reaktions gång, vilket gör det möjligt att beräkna hastighetslagar med färre experiment, som ett resultat av datans omfattande karaktär.

In-situ reaktionsprovtagning för att stödja analys med offline-analysmetoder

När synteser kräver offlineanalys med HPLC eller NMR eller MS, tillhandahåller EasySampler reaktionsprover utan att störa reaktionsblandningen. Systemet extraherar ett reaktionsprov automatiskt med förinställda tidsintervall, släcker och späder ut dem för att förbereda för analys. Förutom att tillhandahålla nödvändig kinetisk information, tillhandahåller EasySampler prover för kvantitativ analys offline med kromatografi som kan användas för att kalibrera de spektroskopiska mätningarna via univariata eller multivariata metoder. Dessa kalibreringsset gör det möjligt för ReactIR och ReactRaman att tillhandahålla direkt kvantitativ mätning i realtid på reaktionsblandningar.

Värdet av in-situ-mätningar för att erhålla kinetisk information:

• Mät koncentration kontra tidsdata för reaktanter och produkter under hela reaktionsförloppet så att ingen information missas
• Aktivera datarika experiment för avancerade kinetiska tekniker som RPKA
• Minska antalet experiment som behövs för att bestämma hastighetskonstanter, hastighetslagar och annan viktig kinetisk information
• Testa snabbt effekterna av reaktionsvariabler på reaktionsresultatet
• Erhålla fullständig information för att bekräfta postulerade reaktionsmekanismer 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halogenidaccelererad acylfluoridbildning med användning av sulfurylfluorid. Organiska brev, 22(16), 6682–6686. 

Författarna rapporterar en ny metod för SO₂F 2-medierade substitutionsreaktioner som utgår från karboxylsyror. De bestämde att SO₂F 2-medierad syraaktivering bildar en övergående anhydridintermediär som omvandlas till den analoga acylfluoriden. De rapporterar också att tetrabutylammoniumklorid eller bromid påskyndar bildningen av acylfluorid.

ReactIR-mätningar gav insikt i mekanismen för den sulfurylfluoridmedierade reaktionen av 3-fenylpropionsyra till motsvarande acylfluorid genom att detektera den transienta anhydridintermediären och genom att spåra ett band på 1846 ^cm-1 associerat med bildandet av acylfluoridprodukten. Mätningar med ReactIR visade också att omvandlingshastigheten till acylfluorid ökade med närvaron av tetrabutylammoniumhalogenider. Genom att spåra bildningen och omvandlingen av anhydridintermediären via 1820 ^cm-1 C=O-toppen, visade författarna att tetrabutylammoniumhalogenider påskyndar omvandlingen av anhydriden till acylfluorid. Dessutom, genom att använda IR-data med kinetisk modellering via COPASI (Complex Pathway Simulator), fann de starkt stöd för sin föreslagna mekanism för halogenidaccelerationsprocessen.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC-analys av Buchwald-Hartwig-aminationer inifrån en inert miljö. Chemrxiv.org. 

Möjligheten till HPLC-analys online av reaktionsblandningar är mycket användbar i situationer där spektroskopiska mätningar på plats är mindre genomförbara på grund av överlappande spektrala toppar eller låg koncentration av nyckelarter. Författarna rapporterar utvecklingen av ett reaktionsövervakningssystem som tar ett tidsbestämt prov från en reaktionsblandning som finns i en handsklåda, späder ut provet, skickar det vidare till en HPLC som ligger utanför handsklådan för analys och sedan förbereder hela systemet för nästa reaktionsprov. En mikroprocessor hanterar och automatiserar stegen i detta system. De använde detta nya system för att spåra reaktionskinetik för en serie Buchwald-Hartwig-aminationer. De olika amineringreaktionerna uppvisade intressanta och något oväntade profiler. Till exempel uppvisade synteser med arylhalogenider, jodbensen och brombensen distinkta profiler som inte uppvisade klassisk kinetik.

En nyckelkomponent i detta automatiserade system är EasySampler-proben som används för att dra ut ett utspätt reaktionsprov och leverera det till en sprutpump, som i sin tur skickar provet till en injektionsslinga på en nanoventil. Under datorstyrning är injektionsslingan inriktad mellan HPLC-pumpen och kolonnen för provinjektion och analys. Systemet spolar automatiskt ledningarna och fyller EasySampler-sonden med spädningsvätska som förberedelse för att ta ut nästa prov. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In situ kinetiska studier av Rh(II)-katalyserad asymmetrisk cyklopropanation med låga katalysatorbelastningar. ACS-katalys, 10(2), 1161–1170. 

Författarna påpekar betydelsen av dirhodiumtetrakarboxylater som katalysatorer för reaktioner med diazoföreningar, där kvävet elimineras och transienta metallkarbenintermediärer bildas. Dessa katalysatorer har visat sig vara användbara för ett antal synteser inklusive enantioselektiva cyklopropanationer. På grund av kostnaden för rodium och andra faktorer var de intresserade av att undersöka cyklopropanationer med hjälp av dessa rodiumkatalysatorer vid mycket låga belastningar. Specifikt undersökte de cyklopropanationskinetik med hjälp av en serie nyligen tillgängliga kirodiumkatalysatorer för att bestämma deras relativa prestanda vid låga katalysatorbelastningar.

In-situ FTIR-mätningar med ReactIR-teknik visade sig vara ett idealiskt sätt att undersöka dessa reaktioner genom att spåra försvinnandet av azid-IR-toppen vid 2103 cm-1. Kinetiken för cyklopropanationerna för ett antal olika katalysatorer mättes, men forskarna bestämde sig för att ytterligare utforska en av katalysatorerna med långsammare hastigheter eftersom den uppvisade den högsta nivån av enantioselektivitet. De fann att en minskning av katalysatorbelastningen från 0,0025 mol% till 0,001 mol% fick enantioselektiviteten att minska. För att uppnå hög enantioselektivitet vid de lägre katalysatorbelastningarna utfördes en serie experiment med en mängd olika lösningsmedel och reaktionsbetingelser. De fann att dimetylkarbonat visade sig vara ett överlägset lösningsmedel för att uppnå både lägre belastningar och hög enantioselektivitet. Forskarna tillämpade denna nya information på syntesen av en viktig mellanprodukt i syntesen av ett hepatit C-läkemedel, vilket resulterade i en 200-faldig minskning av katalysatorladdningen med ännu högre enantioselektivitet.

Få fördjupad information om reaktionskinetik, mekanismer och vägar. Stödja säker och optimerad uppskalning av kemi. ReactIR och ReactRaman in-situ spektroskopi ger realtidsövervakning av kemiska reaktioner för batch- och kontinuerliga flödessynteser.

• Utveckla trendprofiler i realtid för nyckelreaktionsarter: reaktanter, intermediärer, produkter och biprodukter
• Få datarik information för traditionell kinetisk analys eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Övervaka reaktioner där det är svårt, omöjligt eller oönskat att ta ett prov för offlineanalys (låg temperatur, förhöjd temperatur/tryck, viskös, toxiska reagens, högenergetiska reaktioner, luft-/fuktkänsliga, transienta intermediärer)
• Undersök viktiga stadier i en reaktion eller process, såsom reaktionsstart, induktionsperiod, ackumulering, omvandling och slutpunkt. Upptäck reaktionsstopp eller upprördheter. Bestäm snabbt effekten av variabler på reaktioner.
• Förbättra förståelsen för lösningskristallisationsprocesser med ReactRaman för övervakning av kristallografisk form och polymorfism, och ReactIR för att undersöka lösningsmedelseffekter och övermättnad.

EasySampler är en automatiserad, obevakad teknik som levererar representativa och reproducerbara prover. Den sondbaserade tekniken har en mikroficka, som tar prover när som helst, släcker in-situ och späder ut för färdiga att analysera offlineprover.

EasySampler stöder reaktionsförståelse genom att tillhandahålla prover på begäran. Provtagningen utförs under reaktionsförhållanden, vilket gör den verkligt representativ. Proverna, när de väl har samlats in och tidsstämplats, kan analyseras via offline-analysmetoder och resultatet integreras tillbaka i dataströmmen. Ett ytterligare värde ligger i den ökade datakvaliteten genom automatisk och sömlös datainsamling. Den ökade noggrannheten och precisionen hos automatiserad provtagning ger högre kvalitet jämfört med manuell provtagning.

Fördjupad kunskap om kemisk reaktionskinetik och mekanismer för reaktionssteg  påskyndar utvecklingen och optimeringen av processer. Reaction Lab är ett modelleringsverktyg som ger fördjupad kunskap om kinetiken för reaktionssteg i en process. Det hjälper till att optimera dessa reaktioner genom att modellera effekterna av en rad variabler samtidigt, vilket avslöjar den bästa uppsättningen driftsförhållanden för reaktionen. Reaction Lab underlättar förståelsen av reaktionsmekanismer och gör det möjligt att mer effektivt utforma processer baserat på denna insikt. Kinetikmodellering möjliggör också en större förståelse för den potentiella robustheten hos en reaktion. Reaktionens respons på effekten av olika specifika parametrar och förhållanden kan observeras, och responsytor kan genereras som ger insikt i avvägningar mellan avkastning och förorening.

För att få ut maximalt värde av kinetisk modellering är det viktigt att använda experimentella data från analysmetoder. Reaction Lab tar emot data från offline- och onlinemetoder. Experimentella data gör det möjligt att beräkna exakta hastighetskonstanter och aktiveringsenergier för användning i modeller. För mycket snabba reaktioner, eller för reaktioner som ibland uppvisar perioder av snabb förändring i sammansättning, krävs fler datapunkter än vad offline-metoder kan ge. Spektroskopisk analys i realtid på plats med ReactIR eller ReactRaman är idealisk för dessa situationer samt för reaktioner som har instabila analyter eller där det är svårt eller farligt att komma åt ett prov. I samtliga fall kräver noggranna experimentella data för kinetik utmärkt temperaturkontroll av reaktioner som tillhandahålls av automatiserade kemiska reaktorer. 

Kombinationen av kinetisk modellering av PAT och Reaction Lab stöder utvecklingen av robusta, skalbara processer genom att säkerställa att enskilda reaktionssteg är väl förstådda och noggrant optimerade.