결정화(crystallization) 및 침전

결정화(crystallization)는 활동적 상태를 최소화하기 위해 원자 또는 분자를 잘 정의된 단단한 결정 격자 구조로 정렬하는 공정입니다. 최소 결정 격자 구조체는 단위 격자로 불리며 이는 원자 또는 분자를 허용하여 육안으로 보이는 결정을 커지게 할 수 있습니다. 결정화 중 원자와 분자가 잘 정의된 각도로 결합하여 부드러운 표면과 깎인 면을 가진 특징적인 결정 형태를 이룹니다. 자연에서 결정화가 발생할 수 있지만 결정화는 제약 및 화학 산업 내 분리 및 정화 단계로서 다양한 산업 어플리케이션도 가집니다.

결정화 공정 중 운영 조건의 선택은 결정 크기, 결정 모양 및 순도 등의 중요한 제품 속성에 직접 영향을 미칩니다. 결정화 공정을 이해하고 올바른 공정 파라미터를 선택함으로써, 긴 여과 시간 또는 불충분한 건조 등의 다운스트림 공정 문제를 최소화하면서 올바른 크기, 모양 및 순도를 가진 결정을 여러 차례 생산할 수 있습니다.

결정화는 우리가 먹는 음식, 우리가 먹는 약에서부터 지역사회에 전력을 공급하기 위해 우리가 사용하는 연료에 이르기까지 우리 삶의 모든 면에 관계가 되어 있습니다. 대부분의 농약 및 제약 제품은 개발 및 제조를 거치는 동안 많은 결정화 단계를 거칩니다. 락토스 및 리신과 같은 핵심 식품 원료는 결정화를 사용해 제조되며 심해의 파이프라인 내 가스 수화물에 대한 원치 않는 결정화 문제는 석유 화학 산업에 있어서 주요 안전 이슈입니다.

결정화
결정화는 일반적으로 액체 용액 또는 용융 등의 다른 상에서 고체 결정이 형성되는 공정입니다.

결정
결정은 분자, 원자 또는 이온으로 구성되어 있으며, 일부 고정되고 단단한 반복적인 3차원 패턴 또는 격자로 배열된 고체 입자입니다.

침전
침전은 결정화의 또 다른 용어이지만 화학 반응을 통해 결정화가 매우 빠르게 일어날 때 가장 많이 사용됩니다.

용해도
용해도는 주어진 온도에서 주어진 용매에 용해될 수 있는 용질의 양을 측정하는 것입니다.

포화 용액
주어진 온도에서 용매에 용해될 수 있는 최대량의 용질이 있습니다. 이 지점에서 용액이 포화됩니다. 그때 용해된 용질의 양을 용해도라고 합니다.

과포화
과포화는 주어진 온도에서 실제 용질 농도 및 평형 용질 농도 간 차이입니다.

결정화는 용액 내 용질의 용해도가 일부 수단에 의해 감소될 때 발생합니다. 용해도를 감소시키는 일반적인 방법:

a. 냉각

b. 반용매 첨가

c. 증발

d. 반응(침전)

결정화 방법 선택은 결정화에 이용할 수 있는 장비, 결정화 공정의 목적과 선택된 용매에서 용질의 용해도 및 안정성에 좌우됩니다.

결정화는 공정 파라미터에 의해 각각 고유한 영향을 받는 일련의 상호 의존적인 메커니즘을 통해 진행됩니다.

• 핵형성
• 성장(Growth)
• Oiling Out
• Agglomeration
• 파손
• 다형성 화학물질

종종 과학자에게 숨겨지는 이러한 메커니즘은 결정화 공정 결과를 정의하는 데 있어 중요한 역할을 합니다.

1. 적절한 용매를 선택하십시오. 얼마나 많은 용질을 용해할 수 있고(용해도) 용매를 어떻게 실제적으로 처리할 수 있는지(안전성)를 포함하는 일반 고려사항
2. 마지막 분자 생성물이 나타날 때까지 온도를 높여 용매 내 생성물을 용해합니다. 용해 불가능한 불순물은 뜨거운 용액에서 여과될 수 있습니다
3. 냉각, 반용매 첨가, 증발 또는 반응을 통해 용해도를 감소시킵니다. 용액이 과포화됩니다.
4. 생성물을 결정화합니다. 용해도가 감소되면 결정 핵이 생겨 성장을 하는 지점에 이르게 됩니다. 고순수 생성물 결정이 만들어지고 불순물은 용액 내에 남아 있게 됩니다.
5. 냉각(또는 또 다른 결정화 방법 단계) 후 시스템이 평형에 도달할 수 있게 합니다.
6. 정화된 생성물을 여과 및 건조시킵니다.

아래 결정화 자료에 대해 알아보십시오.

The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968.

Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Volume 65, Issue 1, July 1984.

An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Volume 310, Issue 18, 2008.

Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), pp 3–16.

A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Volume 8, Issue8, 1973, Pages 931-946.

A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Volume 150, Issue 2, 2005.

Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009,11, 949-964.

결정은 많은 중요한 특성이 있지만 결정 크기 분포는 최종 제품의 품질 및 효과(그리고 이를 제공하기 위해 필요한 공정)에 가장 큰 영향을 미칩니다. 결정의 크기 및 형태는 이러한 중요한 속성의 변화에 특히 민감한 여과 및 건조 성능을 통해 결정화기로부터의 주요 다운스트림 단계에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 마찬가지로 최종 결정 크기는 또한 최종 제품의 품질에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 제약 화합물에서 용해도 및 용해 특성을 위해 보다 작은 입자를 만드는데 생물 가용성 및 효능이 관련이 있습니다.

올바른 결정화 조건 및 공정 파라미터를 신중하게 선택함으로써 결정 크기 분포를 최적화하고 제어할 수 있습니다. 공정 파라미터가 핵형성, 성장 및 손상 등의 핵심 변형에 어떤 영향을 미치는지 이해함을 통해 과학자는 원하는 속성의 결정을 개발 및 제조하여 효율적으로 시장에 출시할 수 있습니다.

이 사례에서 입도 분석기를 사용할 때 배치 마지막의 냉각 속도는 이차 핵형성을 유도하여 많은 미세 입자를 형성하고 있습니다.

냉각 속도 상승은  과포화 를 보다 빠르게 발생시키며 이는 성장보다는 핵형성으로 소비됩니다. 원하는 결정 크기 분포 사양을 달성하기 위해 냉각 속도를 신중하게 제어하는 것이 중요합니다.

얼음의 결정 크기 분포는 아이스크림의 맛과 일관성에 중요한 역할을 하는데 50 μm 이하의 결정이 100μm 이상의 결정보다 맛과 일관성이 우수합니다. 농약 제품의 경우 노즐을 막지 않고 분사될 수 있을 만큼 입자가 작으면서도 인근 들판으로 날려가지 않을 만큼 입자를 크게 하는 것이 중요합니다.

스케일 전반의 결정 크기 분포를 제어하는 것이 까다롭긴 하지만, 최적의 크기 및 모양 분포를 제공하는 결정화 공정을 이해할 수 있는 기회가 존재하므로 이를 통해 최고의 품질로 비용 효과적인 공정을 보장할 것입니다.

결정화 워크스테이션을 사용하면 과학자들은 중앙 집중식 소프트웨어 제품군에서 한 번의 실험으로 최대한의 과학 정보를 확보할 수 있습니다. 공정 분석 기술(PAT) 은 다음을 포함한 분석 정보를 제공합니다.

• 자동화 반응기: EasyMax, OptiMax, RC1 반응 열량계 및 RX-10은 24/7 정밀 제어 및 결정화 엔탈피의 포착을 비롯한 공정 파라미터의 기록을 제공하여 과학자들이 중요 공정 파라미터(CPP)를 확실히 파악할 수 있도록 해줍니다
  
  
• EasyViewer: 이미지 분석이 포함된 프로브 기반의 이미징 도구로서 고해상도 이미지를 캡처하고 결정, 입자 및 액적 크기 분포를 공정 내에 자연적으로 존재하는 대로 계산합니다
  
  
• ParticleTrack: 입자 크기 및 수를 통해 통계적이고 내구성이 뛰어난 입자 메커니즘의 지문 인식으로서, 실험실에서 완전한 ATEX 등급 플랜트 저울로의 스케일업을 더 신속하게 처리합니다
  
  
• ReactRaman: 현장 라만 분광법은 분자 및 구조 정보를 제공하여 과학자들이 복잡한 다형성의 지형을 이해하고 공정 파라미터를 선택하도록 지원하여 언제나 원하는 결정 형태를 얻도록 해줍니다
  
  
• ReactIR: 실시간 FTIR 분광법은 농도 및 과포화 수준, 준안정 구역 한계, 불포화 역학 및 결정화 종말점에 대한 중요 정보를 제공하여 결정화 공정을 반복적으로 실행해 언제나 원하는 목표 종말점을 달성할 수 있도록 해줍니다
  
  
• iC Software: 모든 PAT 도구 간의 상호 운용성을 가능하게 하여 모든 프로브와 반응기가 서로 통신할 수 있고 모든 분석 정보(크기, 형태, 과포화 등)가 공정 컨트롤 파라미터가 되도록 해줍니다

온도, 교반 및 분주 속도 등의 공정 파라미터는 입자 시스템의 제품 및 공정 품질에 직접 영향을 미칩니다. EasyMax, OptiMax, RC1 및 RX-10은 진정한 입자 엔지니어링을 위한 공정 조건의 정밀 제어 및 기록을 보장합니다.

• 모든 공정 데이터는 온도 또는 분주 램프와 같은 레시피 단계를 사전에 프로그램하든, 공정 중에 조정하든 관계없이 기록됩니다
  
  
• ReactIR, ReactRaman, EasyViewer 및/또는 ParticleTrack과 같은 공정 분석 기술(PAT) 도구에서 수집한 정보는 빠르고 쉬운 입자 메커니즘의 이해를 위해 공정 파라미터 추세에 덮어씌울 수 있습니다
  
  
• 정밀한 실행을 통해 화학 전문가 및 엔지니어들은 감독할 필요 없이 공정을 정확하게 실행할 수 있습니다

입자의 크기, 모양 및 농도는 결정화 공정 중 모든 단계 또는 저울에서 핵심적인 정보에 속하기 때문에 중요 품질 속성(CQA)을 구성합니다. 입도 분석기는 성공적인 결정화 공정 개발을 위해 입자 및 중요 입자 메커니즘을 신속하게 가시화 및 정량화합니다.

• 입자 속성 및 입자 메커니즘은 과학자가 실험실에 머무를 수 없는 경우에도 언제나 검토 및 분석용으로 기록됩니다
  
  
• 자동화 반응기와 ParticleTrack 및 EasyViewer간의 상호 운용성을 통해 과학자들은 입자 크기 또는 수에 따라 제어되는 냉각 또는 반용매 분주 속도에 대한 피드백 제어 루프를 설정하여 과도한 미립자와 같이 원치 않는 입자 집합을 최소화할 수 있습니다
  
  
• 직관적인 "실험 시작 마법사(Start Experiment Wizard)"를 통해 모든 과학자들이 쉽고 신속하게 고품질의 입자 데이터를 수집할 수 있습니다

용액 농도, 과포화 및 결정 형태(다형체)는 연결되는 경우가 많으며 결정화 공정 개발의 성공에 큰 영향을 미칩니다. ReactIR 및 ReactRaman은 체계적으로 용액 및 입자 조성을 분석하여 언제나 원하는 공정 종말점을 달성합니다.

• 용액 조성 및 입자 단위 셀 구성은 체계적, 실시간으로 분석, 기록 및 가시화됩니다
  
  
• ReactIR 및 ReactRaman 등 분광광도계 PAT 도구와 자동화 반응기의 조합을 통해 과학자들은 과포화를 제어 파라미터로 바꿀 수 있고, 일관된 과포화 수준에서 결정화 공정이 실행되도록 하여 더 균일한 입도 분포를 달성할 수 있습니다
  
  
• 통합 One Click Analytics는 신속하고 증거에 기반한 의사 결정을 위해 의미 있고 이해하기 쉬운 화학 및 구조 정보를 자동으로 발견하고 보여줍니다

최적화된 수율 및 크기의 순수한 결정을 제공하는 결정화 공정 설계 시 여러 중요한 요소를 고려하는 것이 포함됩니다.

• 적절한 용매 선택
• 원치 않는 다형체 및 안정성 관련 화면
• 성장 및 핵형성 반응 속도 판별
• 결정핵 투여 전략 정의
• 냉각 및 반용매 프로필 최적화
• 혼합 및 스케일의 영향 이해