과포화 및 결정화

과포화는 용액이 온도 및 압력과 같은 시스템 조건에 따른 평형 용해도를 초과하는 용질을 포함하는 비평형 물리 상태입니다. 과포화는 또한 주어진 조건에서 용질 농도가 용해도를 초과하는 수준을 나타내는 데 사용되며, 다음과 같이 표현됩니다:
ΔC (과포화) = C (실제 농도) – C* (용해도). 

결정화는 공정 매개변수의 선택에 따라 독특하게 영향을 받는 상호 의존적인 일련의 메커니즘을 통해 진행됩니다: 핵생성, 성장, 오일링 아웃, 응집, 파쇄, 시딩, 그리고 다형태 전이.

이 메커니즘들은 종종 동시에 발생하여 효과적인 결정화 설계를 어렵게 만듭니다. 메커니즘에 대한 이해가 없으면 과학자들은 시행착오에 의존하여 공정 매개변수를 조정하고 수율, 순도 및 결정 크기를 최적화합니다. 결정화 중 어떤 메커니즘이 발생하는지 이해함으로써 과학자들은 원하는 특성을 가진 결정 제품을 제공하기 위한 전략을 사용할 수 있습니다.

우리의 "샘플 사이에 숨겨진 7가지 결정화 메커니즘" 가이드를 읽고 메커니즘이 결정화 과정 결과에 어떻게 영향을 미치는지 알아보세요.

과포화는 결정 핵생성과 성장 모두의 원동력이기 때문에 중요합니다.  과포화의 제어는 특히 최종 결정 크기 분포와 상을 포함한 원하는 제품 특성을 달성하는 데 핵심입니다. 일반적으로 낮은 과포화에서는 결정이 핵생성보다 더 빨리 성장하여 더 큰 결정 크기를 만듭니다. 높은 과포화에서는 결정 핵생성이 결정 성장보다 우세하여 궁극적으로 더 작은 결정을 형성합니다.

과포화 상태를 생성하는 일반적인 방법은 고온에서 용매에 물질을 용해한 다음 용액을 냉각하는 것입니다. 온도가 낮아짐에 따라 시스템은 준안정 과포화 상태에 진입하며, 냉각이 계속되면 준안정 한계에 도달합니다. 이 시점에서 핵생성 과정이 발생하고 과포화가 감소하거나 종료되며, 액상 용질 농도는 궁극적으로 용해도 곡선에서 평형에 도달하게 됩니다.

핵생성은 새로운 결정 핵의 탄생으로, 용액에서 자발적으로 발생하는 1차 핵생성(primary nucleation) 또는 기존 결정이 있는 상태에서 발생하는 2차 핵생성(secondary nucleation)이 있습니다. 결정 성장은 용액에서 용질이 침착되면서 결정의 크기(또는 더 정확히는 '특성 길이')가 증가하는 현상입니다. 과포화, 핵생성 및 성장 간의 관계는 Nyvlt가 처음 제시한 잘 알려진 (다소 단순화된) 방정식 집합으로 정의됩니다.

유기 결정화 시스템의 경우 성장 차수(g)의 값은 일반적으로 1과 2 사이이며, 핵생성 차수(b)의 값은 일반적으로 5와 10 사이입니다. 이 방정식을 이론적인 유기 결정화 공정에 대해 그래프로 나타내면 과포화의 중요성이 명확해집니다. 낮은 과포화에서는 결정이 핵생성보다 더 빨리 성장하여 더 큰 결정 크기 분포를 초래합니다. 그러나 높은 과포화에서는 결정 핵생성이 결정 성장을 지배하여 궁극적으로 더 작은 결정을 만듭니다. 오른쪽 그림에서 과포화와 핵생성, 성장 및 결정 크기 간의 관계는 원하는 크기와 분포의 결정을 생성할 때 과포화 제어가 얼마나 중요한지를 명확하게 보여줍니다.

현대 기술, 예를 들어 FTIR 분광법과 감쇠 전반사(ATR)를 통해 용해도 추적을 빠르고 쉽게 개발할 수 있으며, 결정화 실험 전반에 걸쳐 과포화 수준을 지속적으로 모니터링할 수 있습니다. 더 빠른 냉각 속도는 더 낮은 온도에서 핵생성을 유도하고 공정 전반에 걸쳐 가장 높은 과포화 수준을 만듭니다. 매우 느린 냉각은 더 높은 핵생성 온도와 낮은 과포화 수준을 유지합니다. 1시간 동안의 입방체 냉각(처음에는 느리고 마지막에는 빠름)은 중간 수준의 과포화를 유지합니다. 높은 과포화는 핵생성이 성장보다 우세하므로 가장 작은 결정을 생성합니다.

METTLER TOLEDO는 결정화 연구 및 개발(R&D)과 제품 제조를 지원하는 일련의 공정 분석 기술을 제공합니다. 이 기술들은 독립적으로 사용하거나 자동화된 화학 반응기와 결합하여 통합된 결정화 작업 스테이션을 형성할 수 있습니다. 이 기술들은 다음과 같습니다:

• ReactIR – 인라인, 현장 FTIR은 용해도 및 과포화 연구를 위해 용액상의 농도를 실시간으로 측정하며, 용질-용매 결정화 연구에서 다형성의 동역학 및 열역학을 조사합니다.
  
• 라만 분광기 - 인라인 ReactRaman은 용매 또는 슬러리 내에서 시간에 따른 입자 및 결정 형성을 현장 추적하며, 준안정 다형체가 열역학적으로 안정한 형태로 전환될 때 결정 형태 변화를 모니터링합니다.
• ParticleTrack—집중 빔 반사 측정(FBRM)은 공정 중 입자 측정을 위한 업계 표준 기술입니다. 샘플링이나 샘플 준비 없이 실시간으로 입자 크기와 개수에 민감한 매우 정밀한 코드 길이 분포(CLD)를 보고합니다.
• EasyViewer with iC Vision– 인라인 입자 크기 분석기는 결정, 침전물 및 입자의 실시간 이미지를 제공합니다. iC Vision은 직관적인 분석과 함께 공정 변화를 모니터링하기 위한 입자 이미지 분석을 제공하며, 맞춤형 알고리즘으로 입자 크기와 형태를 정량화합니다. 

윤 차오, 스차오 두, 샤오 커, 스지에 쉬, 양산 란, 텅 장, 웨이웨이 탕, 징캉 왕, 준보 공, “반응성 결정화에서 보르티옥세틴 하이드로브로마이드의 다형성 거동에 대한 열역학과 동역학의 상호작용”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

반응성 결정화는 화학 반응에 의해 형성된 결정성 화합물의 과포화 수준이 높아지는 것과 관련이 있습니다.  본 연구에서는 반응성 결정화로 제조된 보르티옥세틴 하이드로브로마이드의 다형성에 대한 용매와 과포화도의 영향을 조사했습니다.  실험은 네 가지 다른 용매에서 정의된 초기 과포화도로 수행되었으며, 두 가지 다형체의 형성과 전환에 대한 열역학과 동역학의 역할을 조사했습니다.  이 반응성 결정화 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 현장 IR(ReactIR)을 적용했습니다.

다형체 B는 안정한 형태로 확인되었으며, 네 가지 용매에서 높은 과포화도에서 준안정 다형체 A가 선호되었습니다.  또한 다형체 A는 수소 결합 수용체 능력이 낮은 용매에서 형성됨을 확인했습니다.  ReactIR 측정 결과 반응 동역학이 다형성에 미치는 영향은 문제가 되지 않았습니다.  ReactIR 측정과 분말 X선 회절 연구를 통해 반응성 결정화와 다형성 전환을 추적했습니다.  연구진은 형태 B의 핵 생성 및 성장이 제어 단계임을 발견했으며, 전환 속도는 보르티옥세틴 하이드로브로마이드의 용해도와 초기 과포화도에 따라 상당히 증가한다고 보고했습니다.

단 두, 궈빈 런, 밍후이 치, 종 리, 샤오용 쉬, “여러 혼합 용매 시스템에서 형태 II에서 형태 I로의 파목사돈 용매 매개 다형성 전환”, Crystals, 2019, 9, 161.

저자들은 약물 파목사돈의 다형성을 조사하여 6가지 다형체가 존재함을 입증했습니다.  현장 PAT 기술을 사용하여 준안정 형태 II에서 안정한 형태 I로의 용매 매개 다형성 전환(SMPT)을 조사했습니다.  ParticleTrack FBRM 측정은 코드 길이 변화를 측정했고 ReactIR 현장 프로브는 시간에 따른 용액 농도를 모니터링했습니다. SMPT 과정은 분석 프로브가 장착된 EasyMax 자동화 실험실 반응기 시스템에서 수행되었습니다.

그들은 파목사돈 다형성 전환 과정이 준안정 형태 용해, 안정한 형태 핵 생성 및 성장의 세 단계로 구성된다고 설명합니다.  이 전환은 두 다형체의 용해도 차이와 결정화 중 안정한 형태 I의 결과적인 과포화 수준에 의해 발생합니다.  과정은 매우 빠르며, 5분 후에는 현탁된 형태 II가 사라지고 형태 I의 성장을 나타내는 코드 길이가 증가했습니다.  용액 농도와 과포화도는 빠르게 감소했으며, 이는 형태 I의 성장과 관련이 있었습니다. PAT 및 XRD 측정 결과, 파목사돈의 6가지 다형체 중 형태 I이 열역학적으로 안정한 형태이며, 형태 I의 성장 과정이 용매 매개 다형성 전환에서 속도 결정 단계임을 보여주었습니다.

텅 장, 위민 류, 스차오 두, 송구 우, 단단 한, 스위안 류, 준보 공, “반응성 결정화에서 용매와 과포화도가 클로피도그렐 황산염의 다형성 제어에 미치는 영향 조사”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

저자들은 준안정 다형성 약물이 종종 생체이용률이 향상되며, 더 안정한 다형체로 전환될 가능성 때문에 생산 및 유지가 어려울 수 있다고 언급했습니다. 연구는 클로피도그렐 황산염(CHS)의 반응성 결정화에 초점을 맞추고 용매 및 과포화도 수준에 따른 두 가지 화합물 형태를 조사했습니다.  용매-용질 상호작용과 결과적인 다형성 간의 연관성을 확인하기 위해 현장 ATR-IR(ReactIR)를 사용하여 용질 농도를 지속적으로 모니터링하고 결정화 중 과포화도를 제어했으며, FBRM(ParticleTrack)을 사용하여 입자 수를 모니터링했습니다.  다형체는 서로 다른 과포화도를 가진 9가지 용매에서 조사되었으며, 반응은 자동화된 실험실 반응기(EasyMax)에서 수행되었습니다.

2-프로판올과 2-부탄올에서 CHS의 과포화도 및 다형성 형성 데이터가 제시되었으며, 각각 형태 II와 형태 I을 생성했습니다. ATR-FTIR 및 FBRM은 CHS 반응성 결정화의 동역학과 실시간 농도를 모니터링했습니다. 다양한 과포화도 수준은 클로피도그렐과 황산의 양을 변경하여 얻었습니다. 이 연구에서 저자들은 핵 생성 유도 기간이 동역학 결정 단계이며, 과포화도가 두 가지 용매에서 CHS 반응성 결정화의 다형성 형성의 주요 동인임을 확인했습니다. 이 실험에서 사용된 조건과 용매에 대해, s < 18에서는 열역학적으로 안정한 다형체가 얻어지며, 더 높은 과포화도(s > 21)에서는 준안정 형태가 형성됨을 발견했습니다.