결정화에서의 오일링 아웃은 과포화 상태가 처음에 용해된 화합물이 고체 결정상(현탁액)(이미지 1c) 대신에 2차 액상(에멀젼)(이미지 1a)을 형성하여 용액에서 분리되는 과정을 말합니다. 오일링 아웃은 주로 용질 분자가 결정 격자에 통합되는 과정이 동역학적으로 방해받거나 지연되거나 시스템이 매우 높은 과포화 상태에 있을 때 발생합니다.
제품이 풍부한 오일링 아웃 방울 내의 용질 분자들은 무작위로 배열될 수 있으며, 단단한 결정 격자 내보다 훨씬 높은 이동성을 보입니다. 이로 인해 오일링 아웃 방울은 종종 원치 않는 불순물에 대해 좋은 용매 역할을 합니다. 오일링 아웃 방울은 보통 불안정하며 시간이 지나면서 비정질 물질(이미지 1b)로 변하거나 자발적으로 결정 고체로 고화될 수 있습니다.
오일링 아웃은 종종 쉽게 감지되지 않아 결정화 개발 및 제조 과정에서 많은 공정 문제의 원인이 될 수 있습니다.
오일링 아웃은 여러 공정상의 문제를 동반합니다. 많은 경우 최종 제품은 상도표에서의 시작점과 이 예측 불가능한 입자 메커니즘의 진화에 따라 달라집니다.
EasyViewer는 공정 내 존재하는 결정, 입자 및 액적의 고해상도 이미지를 포착하는 프로브 기반 영상 도구입니다.
탁월한 정보 수집 능력과 우수한 사용 편의성이 결합되어 EasyViewer는 과학자들이 의사 결정을 가속화하고 공정 개발 속도를 높이는 데 즐겨 사용할 수 있는 매력적인 도구입니다.
결정화 과정에서 오일링 아웃을 식별하려면 원하지 않는 오일링 아웃 입자 메커니즘을 견고하게 감지할 수 있어야 합니다. 핵생성과 마찬가지로 오일링 아웃은 결정기 내에서 탁도를 유발하며, 전통적인 방법(인간의 눈이나 탁도 센서)은 이 현상을 놓치거나 서로 혼동하거나 동시에 발생할 때 구분하기 어렵습니다. 오일링 아웃 중 에멀젼을 샘플링하는 것은 오일이 고체화되기 전에 짧은 시간만 존재하는 경우가 많아 도전적입니다. 샘플링 중 공정 조건의 변화는 응집, 결정 핵생성, 액적 용해 또는 고체화를 초래할 수 있어 오프라인 측정 결과에 대해 높은 불확실성과 의문을 남깁니다.
이 예시는 EasyViewer (iC Vision과 액적 이미지 분석)와 화학 반응기 (고정밀 온도 제어)의 조합이 원하지 않는 오일링 아웃 현상(이미지 3a)을 견고하게 감지하고 식별하는 방법을 보여줍니다. 탁도의 초기 증가는 액적 수의 급격한 증가와 일치하지만 핵생성 발열은 나타나지 않습니다. 추세, 이미지 및 핵생성 발열의 부재는 오일링 아웃 입자 메커니즘을 확인시켜 줍니다.
다음 단계에서는 액적 수 추세가 감소(이미지 3b)하고 탁도 추세는 더 증가하며, 핵생성 발열로 인해 온도 프로필에 열 돌출이 발생합니다. 추세, 이미지 및 핵생성 발열은 결정화가 발생했음을 증명합니다(이미지 3c).
현장 비디오 현미경은 실시간으로 오일링 아웃과 핵생성을 신뢰성 있게 구분하는 데 성공을 입증했습니다. 다음의 제어 및 최적화 전략은 오일링 아웃 위험을 줄이거나 이 원치 않는 입자 메커니즘을 완전히 제거할 수 있습니다:
그림 3에서는 시딩하지 않은 결정화 공정을 비교적 빠르게 냉각합니다. 탁도 신호가 증가하고 EasyViewer는 탁도가 핵생성이 아닌 오일링 아웃에 의해 생성되었음을 식별하며, 조금 후 액적 고체화가 발열을 만듭니다.
그림 4에 나타난 적용 사례에서는 동일한 공정을 처음에 오일링 아웃이 발생한 온도보다 높은 온도(낮은 과포화)로 냉각하고, 종자 결정을 추가한 후 매우 천천히 냉각합니다. 액적 수 추세는 낮게 유지되며 오일링 아웃 액적 형성을 나타내지 않습니다.
시딩과 느린 냉각은 원치 않는 오일링 아웃 과정을 성공적으로 방지하여 규격 내 최종 제품을 얻었습니다.
상용성 간극(또는 안정한 액-액 상분리(LLPS))은 두 가지 이상의 성분 혼합물이 두 개 이상의 액상 상으로 분리되는 상도 내의 영역으로, 일반적으로 에멀젼 시스템을 초래합니다.
오일링 아웃은 일반적으로 동역학적 현상으로(냉각 속도, 과포화도, 핵생성 동역학, 교반 및 불순물 수준에 따라 다름) EasyViewer와 같은 신뢰할 수 있는 오일링 아웃 감지, 효과적인 시딩 전략 및 과포화도의 느린 생성이 오일링 아웃을 방지하는 데 종종 성공적인 조치입니다.
상용성 간극에 의한 LLPS는 열역학적 현상으로(시스템 온도, 농도 및 상용성 능력에 따라 다름) 교반, 불순물, 핵생성 동역학 또는 과포화도 생성 속도와 무관하게 상 분리가 발생합니다.
오일링 아웃 과정에 시드를 추가하는 것은 일반적으로 오일링 아웃을 방지하는 좋은 방법입니다. 그러나 상용성 간극으로 인해 발생한 에멀젼에 시드를 추가하면 시드가 용해되어 결정화 과정을 시작하지 않습니다.
왼쪽 예시는 대부분의 경우 상용성 간극을 우회하는 유일한 방법이 용질 농도를 변경하거나 다른 온도 프로파일에서 시스템을 작동하는 것임을 보여줍니다. 25% 고형물 농도에서는 온도 경로가 상용성 간극에 도달하여 에멀젼이 형성되고(이미지 5c), 이후 고화되어(이미지 5d) 결정 성장에 사용할 수 있는 용액 농도가 매우 적게 남습니다. 5% 고형물 농도에서는 온도 경로가 상용성 간극에 도달하지 않으며(이미지 5a), 결정은 0°C 바로 아래에서 핵생성되어 큰 입자 크기로 성장합니다.
METTLER TOLEDO는 단일 실험에서 최대한의 과학적 정보를 얻을 수 있도록 중앙 집중식 소프트웨어 제품군에서 결정화 워크스테이션을 구축할 수 있는 도구 모음을 제공합니다. 공정 분석 기술(PAT)은 다음과 같은 정보를 제공합니다:
이 웨비나에서 Eli Lilly의 선도 과학자는 액-액 상분리와 이차 핵생성, 불량한 여과 성능, 낮은 결정 순도 및 불만족스러운 수율과 같은 원하지 않는 결과에 대한 경험을 설명합니다. 또한, 이러한 문제를 극복하고 오일링 아웃 효과를 잠재적으로 활용할 수 있는 오일링 아웃 현상을 체계적으로 연구하는 방법론이 제시됩니다. 두 가지 사례 연구는 다음에 대한 해결책을 설명합니다:
Bristol-Myers Squibb의 이 발표는 높은 용질 농도에서 작업할 때 배치 작업 중 혼합 용매 시스템에서 준안정 액-액 상분리(LLPS)가 발생할 수 있음을 설명합니다. 이 현상의 잠재적 부작용으로는 통제되지 않은 핵생성과 성장, 불충분한 불순물 제거, 제품 내 용매 포획 및 고체의 형태학적 불일치가 있습니다.
인구 균형 모델링(PBM), 공정 분석 기술(PAT) 및 연속 결정화 공정 개발의 결합 접근법을 통해 오일링 아웃 문제를 성공적으로 극복하여 공정 엔지니어가 견고한 결정화 절차를 만들 수 있도록 지원했습니다.
