결정 다형성

결정성 물질은 단위 셀의 구조에 따라 특성화되고 구분될 수 있습니다. 하나 이상의 가능한 단위 셀 구성을 나타내는 한 화학 종의 현상을 다형성이라고 합니다. 많은 결정성 물질이 특정한 열역학적 조건 하에서 결정 격자 에너지를 최소화하기 위해 상이한 다형체를 형성할 수 있습니다. 화학적 특성은 동일하게 유지되는 반면, 물리적 속성(용해도, 용해, 핵형성 및 성장 역학, 생체 이용률, 형태학 및 분리 속성)은 다형체 사이에서 변화할 수 있습니다.

그림(오른쪽): 결정 격자 단위 셀 – 다형체는 상이한 각도(α, β, γ) 및 거리(a, b, c)를 나타냅니다.

원하는 다형을 얻기 위해서는 결정 형태의 안정성에 대한 지식과 엄격하게 제어된 공정 조건이 매우 중요합니다. 온도, 교반 또는 용매 조성의 작은 변화만으로도 물질이 준안정형(국소 에너지 최소값)에서 안정형(전역 에너지 최소값)으로 변할 수 있습니다.

엔안티오트로픽 다형의 용해도 곡선은 상도에서 특정 지점, 예를 들어 특정 온도에서 교차합니다. 오른쪽 그래프는 높은 온도에서는 다형 1이 안정적이며(용해도가 낮음), 낮은 온도에서는 다형 2가 안정적임(용해도가 낮음)을 보여줍니다. 높은 온도에서 핵생성 및 성장한 다형 1의 결정은 온도가 전이 온도 아래로 떨어지면 종종 다형 2의 결정으로 변합니다.

결정 구조의 변화는 종종 외형의 변화를 의미하며, 이는 분리 및 후속 공정 특성에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

입방체와 같은 결정이 얇은 판상 결정으로 변하면, 필터 위에 물질이 케이크처럼 쌓여 여과 시간이 크게 늘어날 수 있습니다. 변환 과정에서 솔베이트가 형성되면, 추가된 용매가 증발할 때까지 건조 시간이 종종 더 길어집니다. 제형 담당자가 프리즘형 결정을 다루는 데 익숙한데 갑자기 바늘형 결정을 사용해야 한다면, 최종 제품의 제형화가 불가능할 수도 있습니다. 더 안정한 다형은 일반적으로 용해도가 낮아 생체이용률과 생체 내 성능을 떨어뜨려 약물의 효과를 감소시킵니다.

더 안정한 다형이 뒤늦게 발견되면 약물 제품의 공급에 치명적인 영향을 미칠 수 있으며, 더 안정한 형태가 이미 특허를 받았을 경우 특허 분쟁까지 초래할 수 있습니다.

대부분의 결정화에서는 잘못된 다형이 제품을 부적합하게 만들 수 있으므로, 모든 배치에서 동일한 다형과 형태를 얻는 것이 필요합니다. 그러나 결정화 과정에서는 불안정한 형태와 결정 습성이 먼저 나타난 뒤 나중에 안정한 형태로 변환되는 경우가 흔합니다. 오프라인 종말점 분석은 최종 형태를 기록할 수는 있지만, 공정 중 더 이른 시점에 다형 전이가 발생했는지에 대한 정보는 놓치게 됩니다.

인시투 분석 도구의 사용은 전체 공정에 걸친 결정화 거동에 대한 지식을 개발하는 데 매우 중요합니다. 인시투 입자 크기 및 개수 추세와 인시투 공정 이미지는 시간이 지남에 따른 형태 변화를 기록합니다. 이를 통해 온도, 교반, 용매 조성 같은 공정 변수들이 공정의 어느 시점에서든 형태와 전이 속도론에 미치는 영향을 중요한 관점에서 조사할 수 있습니다.

경우에 따라 개발 중에 새로운 다형이 나타날 수 있으며, 이를 신속하게 식별하는 것이 매우 중요합니다. 다른 경우에는 둘 이상의 다형이 존재함이 알려져 있고, 원하는 다형을 얻기 위해 공정 중 전이가 필요합니다. 두 경우 모두, 덜 안정한 다형에서 더 안정한 다형으로의 전이가 모든 규모와 운전 조건에서 일관되게 발생하도록 PAT 방법론을 적용하는 것이 유용합니다.

이 예에서는 다형 전이를 연구합니다. RBI와 실시간 현미경 이미지는 모두 상세하고 명확한 공정 이해를 제공합니다. 개시제가 첨가되면 핵생성이 즉시 일어나며, 이는 결정 형성에 해당하는 RBI 신호의 급격한 증가로 나타납니다. 온도가 50 °C로 일정하게 유지되는 동안 RBI는 정상 상태에 도달하지만, 곧 다시 빠르게 증가하는데, 이는 두 번째 핵생성 사건이 발생했음을 의미합니다. 실시간 현미경 이미지를 확인하면 두 번째 결정 형태가 핵생성되었음을 확인할 수 있으며, 이는 오프라인 XRD 분석을 통해 다른 다형으로 검증할 수 있습니다.

시간이 지나면서 덜 안정한 형태에서 더 안정한 형태로의 전이가 일어나고, 결국 RBI 추세가 다시 정상 상태에 도달하며 실시간 현미경 이미지에서는 바늘 모양 결정만 남아 있는 것이 확인됩니다.

이 사례 연구는 구현이 간단하고 데이터 분석 전문 지식이 매우 제한적으로 필요한 PAT를 사용하여 과학자들이 얼마나 쉽게 매우 유용한 공정 이해를 얻을 수 있는지를 보여줍니다.

EasyViewer는 공정 중 존재하는 결정, 입자, 액적의 고해상도 이미지를 포착하는 프로브 기반 영상 도구입니다.

탁월한 정보 수집 능력과 뛰어난 사용 편의성을 결합한 EasyViewer는 과학자들이 즐겨 사용하며 의사결정을 가속하고 공정 개발 속도를 높이는 데 도움이 되는 매력적인 도구입니다.

다양한 다형체를 식별하는 데 매우 강력하지만, 이미지 처리만으로는 다형체를 구분하기 위해 보조 기법이 필요한 경우가 많습니다. 라만 분광법은 분자 수준의 차이를 살펴봄으로써 원하는 다형체를 구분할 수 있게 해주는 강력한 기법입니다. 라만은 분자 결합의 분극률 변화 또는 전자 구름 변형을 활용합니다. 분자는 "지문"과 같은 진동 패턴을 나타내며, 라만 분광기는 이러한 고유한 지문을 통해 서로 다른 다형체를 식별할 수 있습니다.

다형체는 같은 화학식을 가지지만 서로 다른 격자 구조를 보이는 화합물입니다. 결합의 길이와 각도 차이는 서로 다른 지문을 만들어내며, 이를 통해 라만 사용자는 시간에 따른 다형성을 모니터링할 수 있습니다.

이러한 분자 지문을 활용한 반응 분석을 통해 과학자들은 결정화 과정과 다형체 변화를 실시간으로 측정할 수 있으며, 다음에 대한 정보를 얻을 수 있습니다:

• 반응 동역학
• 메커니즘
• 경로
• 반응 변수들이 반응 생성물에 미치는 영향

현장(in situ) 라만 분광법은 반응 진행 과정에서 반응물, 시약, 중간체, 생성물 및 부산물이 변화하는 모습을 사용자가 직접 추적할 수 있게 합니다.  라만은 과학자들이 화합물과 결정화 과정을 연구, 개발, 최적화하는 데 중요한 정보를 제공합니다.

1형에서 2형으로의 전환에 대한 동역학 추세(오른쪽)는 iC Raman 소프트웨어에서 쉽게 생성할 수 있습니다.

컴팩트한 성능. ReactRaman은 최고 수준의 성능과 유연한 설계를 결합했습니다. 이 분광기는 작고 가벼우며 열적으로 안정적이어서 필요한 곳 어디에서나 뛰어난 결과를 제공합니다.

빠르고 정확한 결과. 현장 in situ 모니터링에 최적화된 ReactRaman은 정밀하고 민감한 스펙트럼을 제공하며, iC Raman 소프트웨어의 One Click Analytics­™로 쉽게 결과로 전환할 수 있습니다.

통합 플랫폼. 중적외선, 입자 특성 분석, 자동화 화학 반응기와 결합하여 포괄적인 이해와 제어를 구현할 수 있습니다.

공유되는 전문성. 30년이 넘는 반응 분석 전문성을 바탕으로, 우리는 과학자들이 까다로운 화학 문제를 해결할 수 있도록 고성능 솔루션 개발에 전념하고 있습니다.

겉으로 보기에는 결정화 과정이 순조롭게 진행되는 것처럼 보일 수 있습니다. 하지만 실제로는 최종 결과에 크게 영향을 미칠 수 있는 숨겨진 결정화 메커니즘이 대개 일어나고 있습니다.

• 응집은 불순물을 가둘 수 있습니다
• 오일링 아웃은 제어를 어렵게 만듭니다
• 2차 핵생성은 여과를 지연시킵니다

이 실용 가이드는 결정화 공정에 영향을 미칠 수 있는 7가지 숨겨진 메커니즘을 설명하고 이를 제어하기 위한 전략을 제시합니다.