재결정화

재결정화는 모액에 원치 않게 용해된 불순물과 고부가가치 결정 제품을 분리하는 정제 기법입니다. 엄격하게 말하자면 재결정화는 최초 고체화된 결정화 재료를 다시 재용해 및 재결정화하여 원하는 크기, 형태, 순도 및 수율의 최종 산물 결정을 생산하는 공정입니다. 기본 메커니즘인 용해와 재결정화는 또한 결정의 내부 에너지를 최소화해 에너지 평형을 보다 포괄적으로 이루어내고 안정적인 다형체를 형성시킵니다. 재결정화가 보통 결정과 공정을 최적화하기 위해 의도적으로 적용되지만, 재결정화를 제어하지 않으면 원치 않는 수화물과 용매 화합물 형성 또는 다형체 전환이 발생할 수 있습니다.

이 7단계 재결정화 가이드는 최적의 제품 및 공정 성능으로 효율적인 재결정화 공정을 설계하기 위해 필수 정보를 제공합니다.

첫 번째 재결정화 단계는 다음과 같은 속성을 기반으로 한 용제 선택 절차입니다.

• 유해한 물질
• 환경 영향
• 구매 및 폐기 비용

분자 구조에 따라, 용질은 해당 용매 또는 용매 혼합물에서 용해 가능, 부분적으로 용해 가능 또는 용해 불가능으로 분류할 수 있습니다. 이러한 열역학 관계를 이해하기 위해, 매우 다양한 용매에서 용해도 거동에 따라 달라지는 용질 온도를 평가해야 합니다. 용해도는 실온에서 높거나 낮을 수 있으며, 온도 작용이 크게 증가하거나, 온도와는 전혀 무관할 수도 있습니다. 높은 처리량 선별법은 많은 수의 용질/용매 시스템에 대한 용해도 데이터를 신속하게 파악합니다.

A. 냉각 재결정화
낮은 온도에서 용해도가 낮지만 온도 작용이 크게 증가하는 용해도의 용질/용매 시스템은 냉각 재결정화에 적합합니다. 대량의 용질이 고온에서 용해될 수 있으며, 낮은 온도에서 용해도가 낮아지기 때문에 냉각을 제어하여 재결정화를 시작할 수 있습니다. 상승 온도에서 분해되는 온도 민감 용질은 냉각 재결정화에 적합하지 않습니다.

B. 반용매 재결정화
낮은 온도에서 용해도가 높으며 혼합성 반용매가 가능한 용질/용매 시스템은 반용매 재결정화의 요건을 충족합니다. 반용매 추가를 조절하면 혼합물의 용해도를 줄이고 재결정화를 촉진합니다. 두 가지 일반 작동 방식으로는 제품 용액에 반용매를 추가하거나 반용매에 제품 용액을 추가하는(역 추가) 것입니다. 반용매 재결정화의 단점은 추가 용매로 주입하며, 추가 지점에서 과포화가 부분적으로 높고, 부피 생산성이 줄어들며, 용매 분리 다운스트림의 요건이 있다는 점입니다.

C. 증발 재결정화
낮은 온도에서 용해도가 높고 반용매를 이용할 수 없는 경우 종종 증발 재결정화가 필요합니다. 용매 제거로 남은 혼합물의 용해도가 줄어들며, 과포화가 충분히 이루어지면 재결정화가 발생합니다. 증발 재결정화의 문제는 가스 거품이 발생한다는 것으로, 이는 핵형성의 원인이 될 수 있고, 삽입 지점과 예기치 않은 확장을 예측하기 어렵게 합니다.

D. 반응(침전) 재결정화
원하는 용질이 두 복합 화합물 간의 화학 반응 또는 산/염기 중성화를 통해 생성될 경우, 분석법을 반응성 재결정화라고 합니다. 진행성 화학 반응은 용질의 과포화를 증가시키며, 결국 재결정화됩니다. 과포화 생성은 극도로 빨라질 수 있으며, 혼합 지점에서의 부분적인 높은 과포화, 광범위한 핵 형성, 공정 제어 불량, 까다로운 다운스트림 처리로 이어질 수 있습니다.

화합물의 용해도 거동을 이해하는 것은 성공적인 재결정화 공정 개발의 중요한 요건입니다. 용매에서 용해될 수 있는 용질의 양과 종료 시 모액에 남게 되는 용질의 양에 대한 지식은 재결정화 효율성 평가에 필수입니다. 용액 결정화의 경우, 용해도는 특정 온도에서 특정 양의 용매에 용해될 수 있는 최대 용질 양입니다.

용해된 용질의 농도가 특정 온도에서 용해 한도를 초과할 경우 시스템이 과포화됩니다. 용액은 역학에 따라 재결정화되기 전 다양한 온도와 시간에 걸쳐 과포화 상태를 유지하게 됩니다. 과포화 생성 및 최초 결정의 형성 시간 사이의 경과 시간을 유도 시간이라고 합니다. 과포화가 증가하면 과포화가 추가 증가되자마자 동시에 결정 형성이 발생하는 시점으로 유도 시간을 줄입니다. 이 시점은 준안정 경계로 정의되며, 용해도 곡선과 준안정 곡선 간의 편차는 준안정 구역 한계로 정의됩니다.

재결정화 도중, 원하는 물리적 속성의 완제품을 만들기 위해 과포화, 핵형성 및 성장을 엄격하게 제어해야 합니다. 견고하고 반복적으로 재결정화 과정을 시작하는 데 식종 결정이 종종 중요한 역할을 합니다. 결정핵 미삽입 공정이 종종 조절되지 않는 동시 핵 형성을 나타내는 데, 이를 통해 확장 및 대규모 제조 중 극도의 공정 변화가 발생할 수 있습니다. 일반적으로 다음과 같은 결정핵 삽입 전략이 적용됩니다.

• 미량(0.1-1 %): 누출, 조절되지 않는 핵 형성 또는 용출 방지. 실험실에서는 만족스러울 수 있지만, 보다 규모가 커지면 덜 효율적이거나 덜 견고합니다.
• 소량(1-5 %): 핵 형성을 제어하지만 결정 성장만을 단독 확보하기에는 불충분합니다. 공정 및 두 모드 분포와 더불어 이차 핵 형성이 발생할 가능성이 있습니다.
• 대량(5-10 %): 두 모드 분포를 방지하기 위한 이차 핵 형성을 억제할 기회와 함께 결정 성장의 가능성이 개선됩니다.

효과적인 결정핵 삽입은 삽입 추가 방법 및 시간, 삽입 물질의 질, 과포화가 생성되는 속도에 따라 좌우됩니다. 결정핵 삽입은 결정이 준안정 구역으로 절반 정도 결정핵 슬러리로서 추가된다면 가장 효과적입니다. 결정핵 결정은 크기가 균일해야 하며 재결정화를 활성화하기 위해 매끈한 표면을 제공해야 합니다. 수많은 결정화 공정에서 결정액 노후화로부터 혜택을 보며 , 이때 온도는 진행되기 전 과포화가 고갈될 때까지 삽입한 후 일관적으로 유지됩니다.

공정 시간, 에너지 소비, 낭비 최소화 및 최적의 리소스 할당 및 높은 공정 수율은 최저 비용으로 판매 가능 결정 제품을 생성하기 위한 중요한 파라미터입니다. 용해도 데이터를 기반으로, 1개 이상의 재결정화 방법(예: 냉각, 반용매, 증발, 반응성)이 적용되어 상 다이어그램에서 높은 수율의 종말점에 도달합니다.

과포화 수준에 대한 세밀한 조절 및 어떤 입자 메커니즘 결정이 통과하는지 이해하는 것은 최적의 다운스트림 성능을 갖춘 효율적인 재결정화 공정을 설계하는 데 있어 필수입니다.

대부분의 재결정화 공정에서는 고체 입자가 요망되며, 이는 여과를 통해 모액에서 분리해야 합니다. 효율적인 여과 공정의 기본 요건은 다음과 같습니다.

1. 적은 수의 미세 입자가 포함된 결정 현탁액
2. 적합한 여과 매체
3. 원동력(압력 또는 진공)
4. 여과 장비(액체 수집 및 여과 케이크를 유지하는 용도)

여과 이후, 여과 케이크는 증발하기 쉬운 반용매로 보통 세척되어 남은 모액을 제거하고 건조 공정을 돕습니다.

습식 필터 케이크에서 수분을 증발 제거하는 것은 종종 사용 가능한 결정 제품을 확보하기 전 마지막 생산 단계입니다. API(Active Pharmaceutical Ingredient) 분자 및 결정의 열 및 기계 안정성에 따라, 용매 유형 및 다형성 변환 위험, 적절한 건조 방법(대기 또는 진공)이 적용됩니다.

외부에서 보면 결정화 프로세스가 순조롭게 실행 중인 것으로 보일 수 있습니다. 그러나 최종 결과에 큰 영향을 줄 수 있는 숨겨진 결정화 메커니즘이 보통 일어납니다.

• 응집은 불순물을 가둘 수 있습니다.
• 오일 배출(Oiling out)은 제어를 어렵게 할 수 있습니다.
• 이차 핵형성은 여과 속도를 늦춥니다.

본 실용 가이드에서는 결정화 프로세스에 영향을 미칠 수 있는 숨겨진 7가지 메커니즘에 대해 설명하고 이를 제어하기 위한 전략을 개략적으로 설명합니다.

• Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part II: Regioselective Heck Coupling with Polymorph Control for Processability, Mark T. Maloney, Brian P. Jones, Mark A. Olivier, Javier Magano, Ke Wang, Nathan D. Ide, Andrew S. Palm, David R. Bill, Kyle R. Leeman, Karen Sutherland, John Draper, Adrian M. Daly, Joseph Keane, Denis Lynch, Marie O’Brien, and Joanne Tuohy, Organic Process Research & Development 2016 20 (7), 1203-1216, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00069
  
  
• Operating Strategy to Produce Consistent CSD in Combined Antisolvent-Cooling Crystallization Using FBRM, Martin Wijaya Hermanto, Pui Shan Chow, and Reginald B. H. Tan, Industrial & Engineering Chemistry Research 2012 51 (42), 13773-13783, DOI: 10.1021/ie301626c

재결정화는 다단계 장치 작동으로, 원하는 속성의 완제품을 확보하기 위해 효과적인 공정 제어에 의존합니다. 현장공정 분석 기술(PAT)을 활용한 재결정화 워크스테이션은 모든 필수 파라미터에 대한 필요한 관리를 제공합니다.

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