Automatiserede laboratoriereaktorer og in-situ prøveudtagning til datarige eksperimenter
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021c). Automatiseringsteknologier til at muliggøre datarige eksperimenter: Ud over design af eksperimenter til procesmodellering i den sene fase. Organisk procesforskning og -udvikling, 25(2), 282-291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Denne artikel præsenterer et overbevisende argument for at bruge datarige eksperimenter (DRE) til fuldt ud at karakterisere reaktioner og samtidig afbøde effekten af potentielt konkurrerende mål i senere stadier af farmaceutisk udvikling. DRE bruger tilgængelige teknologier, der leverer omfattende analytiske data i realtid parret med modelleringsværktøjer til grundigt at definere reaktioner og processer. Fordi reaktioner ofte forløber ikke-lineært, giver indsamling af tidsrefererede analytiske data over hele eksperimentets varighed et mere præcist billede af reaktionsforløbet. Automatiseret prøvetagning på stedet letter den eksperimentelle byrde, hvilket gør det muligt for forskere nemt at indhente disse data og maksimere mængden af viden opnået fra hvert eksperiment.
I denne undersøgelse blev en automatiseret stationær reaktor (EasyMax 102 syntesearbejdsstation) med et tilhørende automatiseret prøveudtagningssystem (EasySampler 1210) brugt til at understøtte processkarakteriseringsundersøgelser i sen fase af en cykliseringsreaktion. De datarige eksperimenter blev struktureret i henhold til et 24 fuldt faktorielt eksperimentdesign (DoE), med 12 reaktionsprøver taget med lige store tidsintervaller i løbet af hvert 22-timers eksperiment. Mens EasyMax gav præcis kontrol over reaktorforholdene, ekstraherede, bratnede og fortyndede EasySampler automatisk reaktionsprøver til HPLC-analyse. Den opnåede information blev derefter brugt til at generere dynamiske responsflader for hver responsvariabel samt modellere tidsafhængige konkurrerende betingelser og afvejninger, der er nødvendige for at opnå både højt udbytte og reaktionsstabilitet. Ved at bruge denne kombination af dynamisk responsoverflademetodologi og DoE-drevet datarig proceskarakterisering gjorde det muligt for forfatterne nemt og hurtigt at scanne et stort tidsmæssigt designrum, hvilket resulterede i betydelige forbedringer i effektivitet og eksperimentel reproducerbarhed sammenlignet med konventionelle metoder.
In-situ FTIR fremskynder kinetisk analyse og procesforståelse
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. H. (2021). Karakterisering af propionylphosphathydrolysekinetik ved datarige eksperimenter og in-line procesanalytisk teknologi. Forskning og udvikling af organiske processer. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Enzymatisk phosphorylering ved hjælp af propionylphosphat (PrP) som fosfatdonor er et vigtigt trin i syntesen af en vigtig aktiv farmaceutisk ingrediens (API). Brug af PrP som fosfatdonor giver fordele for downstream biokatalytisk behandling. Men det giver også udfordringer. Uden omhyggelig proceskontrol kan PrP-hydrolyse konkurrere med den ønskede enzymatiske reaktion. Hydrolysereaktionen er også temperaturafhængig og kan ikke let stoppes, hvilket gør opskalering og overvågning via traditionelle offline analyseværktøjer, såsom HPLC, vanskelig. FTIR-baseret procesanalytisk (PAT) teknologi tilbyder et levedygtigt alternativ og er blevet brugt med succes til at overvåge hydrolysereaktioner in-situ.
I denne undersøgelse blev in-situ FTIR-spektroskopi af et eksperiment med gentagen temperaturscanning (RTS) brugt sammen med beregningsmodellering til at udvikle en omkostningseffektiv, robust tilgang til karakterisering af propionylphosphathydrolysereaktionskinetik. . Offline NMR-analyse af syv prøver taget under reaktionen blev brugt til at kalibrere det rige in-situ FTIR-datasæt (~3000 datapunkter). De resulterende koncentrationsprofiler og temperaturdata blev derefter tilpasset til en førsteordens kinetisk model ved hjælp af Dynochem-modelleringssoftware , der rapporterede to vigtige kinetiske parametre for PrP-hydrolyse for første gang. Aktiveringsenergien ved nær neutral pH viste sig at være 107,2 kJ/mol, og den tilsyneladende hastighedskonstant ved 33 °C var 0,0721 t−1. Dynochem blev yderligere brugt til at simulere reaktionspræstationer og hjælpe med at udvikle proceskontrolstrategier for at mindske risikoen. Forfatterne konkluderer med at sige, at datarige eksperimenter (DRE) ved hjælp af en modificeret RTS-metode og realtids, in-situ PAT-reaktionsovervågning kan give den information, der kræves for at producere kvantificerbar reaktionskinetik og fremskynde procesforståelse i en enkelt veldesignet eksperimentel kørsel.
In-situ Raman, FTIR, FBRM og partikelstørrelsesbilledanalyse giver oplysningerne til at optimere krystalliseringer
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Anvendelse af PAT-baserede feedbackkontroltilgange i farmaceutisk krystallisation. Krystaller, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Præcis kontrol af krystallisationsprocesser regulerer polymorfer, krystalform, størrelse og størrelsesfordeling af det endelige krystalprodukt. Procesanalytisk teknologi (PAT) er blevet en vigtig platform for at muliggøre datadrevet procesudvikling til styring af krystallisationsprocesser. Denne artikel opsummerer den seneste udvikling af PAT inden for krystallisationsområdet med særligt fokus på anvendelsen af modelfri feedback-kontrol baseret på information indsamlet af online overvågningsteknologier.
Forfatterne giver en detaljeret diskussion af flere forskellige modelfrie strategier ved hjælp af realtids-PAT, der er blevet anvendt på forskellige krystallisationsprocesser, hvilket resulterer i forbedret partikelstørrelsesfordeling, polymorfkontrol og produktkvalitet. Disse omfatter:
- Overmætningskontrol (SSC)/koncentrationsfeedbackkontrol (CFC) til afkøling og opløsning af krystaller på laboratorie- og produktionsvægte ved hjælp af ATR-FTIR og UV/Vis – ATR
- Direkte kimdannelseskontrol (DNC) baseret på partikelantal i opløsning via FBRM
- Polymorf koncentrationskontrol (PCC) ved anvendelse af in-solution, Raman-baseret polymorf måling
- Billedanalysebaseret direkte kimdannelseskontrol (IA-DNC) til overvågning af partikler i opløsning
- SSC-DNC kombineret med massetællingsmetoden (MC) udføres ved hjælp af ATR-FTIR og FBRM
- Aktiv polymorf feedbackkontrol (APFC) ved hjælp af Raman- og ATR-UV/Vis-spektroskopi i kombination
PAT leverer in-situ-analyse i integreret kontinuerligt produktionssystem
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Saying, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. G., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design og kommercialisering af en end-to-end kontinuerlig farmaceutisk produktionsproces: et pilotanlægscasestudie. Organisk procesforskning og -udvikling, 24(12), 2874-2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Den batchvise tilgang til fremstilling, der traditionelt anvendes i medicinalindustrien, giver mange udfordringer lige fra tekniske ulemper til kvalitetskontrolproblemer til sårbarheder i forsyningskæden. Integreret kontinuerlig produktion (ICM), der bruger en række integrerede enhedsoperationer til at strømline produktionen, har på det seneste fået interesse som et alternativ. ICM-systemer bruger kontrolsystemer, der er modelbaserede og udstyret med forskellige procesanalytiske teknologier (PAT) kapaciteter. Dette arbejde rapporterer udviklingen af et end-to-end ICM-pilotanlæg, der producerer både aktive farmaceutiske ingredienser (API) og tabletter af et kommercielt lægemiddel, der markedsføres.
PAT-prober blev installeret for at give realtidstest og verificere overholdelse af kvalitetsmål i fire ud af seks enheder. ParticleTrack (FBRM) og ReactIR in-situ prober blev brugt i den reaktive krystallisator til at måle akkordlængdefordeling (CLD) og bestemme reaktantkoncentration og reaktionsudbytte. FBRM og IR blev ligeledes placeret i resuspensionsenheden for at bestemme API-krystalstrengens længdefordeling og reaktant-/opløsningsmiddelindholdet i gyllen. Andre PAT'er i systemet omfattede nær-IR-sonder til måling af resterende opløsningsmiddelindhold efter tromletørring og bestemmelse af indholdsensartethed af API i polymersmelten. Raman-sonder hjalp med at bestemme krystalform/krystallinitet på to forskellige steder, og et laserdiffraktionssystem målte API-partikelstørrelsesfordeling efter tørring.
Pilotanlæggets succes ved produktion i specifikations-API og tablets viser, hvordan realtids-PAT kan bruges sammen med integreret systemstyring for at forbedre effektiviteten, reducere energiforbruget, reducere lagerniveauer og leveringstid og sænke kapitalinvesteringer (~90 % i dette eksempel).
Kalorimetri sikrer reaktionssikkerhed og forbedrer produktkvaliteten
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Kontinuerlige sikkerhedsforbedringer for at undgå løbske reaktioner: Tilfældet med en chlor-thiadiazol mellemsyntese mod timolol. Forskning og udvikling af organiske processer, 24(6), 1032-1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Et af de mest grundlæggende parametre, der kan overvåges og give procesviden i alle udviklingsfaser, er temperatur. Selvom det ikke ofte diskuteres i forbindelse med procesanalytisk teknologi (PAT), giver kalorimetri værdifulde data og reaktionsforståelse, der er nødvendig for sikkert og effektivt at designe og kontrollere procestermodynamik. I denne undersøgelse afslørede kalorimetrisk undersøgelse af en eksisterende proces tidligere ukendte sikkerhedsproblemer. Ved hjælp af de indsamlede oplysninger var forskerne i stand til at ændre processen for at reducere varmerelaterede sikkerhedsrisici og samtidig forbedre reaktionsudbyttet og produktkvaliteten.
Den langvarige procedure, der blev brugt til at generere et mellemprodukt i syntesen af Timolol, en betablokker , der blev introduceret på markedet i 1978 til behandling af grøn stær, gav anledning til flere sikkerhedsproblemer. Protokollen for omdannelse af 3,4-dichlor-1,2,5-thiadiazol (DCTDA) til en morpholin-addukt omfattede eksoterme reaktionstrin og blev kørt pænt (der anvendes ikke yderligere opløsningsmiddel). For at vurdere risikoen kørte forfatterne reaktionen under forhold, der var tæt på at udløse en potentielt farlig løbsk reaktion.Differentiel scanningskalorimetri blev brugt til at undersøge den termiske stabilitet af reagenser og produkter og bedre definere risikoniveauet. Foreløbige reaktionskalorimetrieksperimenter udført i lille skala i en EasyMax HFCal (100 ml) hjalp med at identificere, på hvilket tidspunkt et tab af køling ville få reaktionstemperaturen til at stige og udløse nedbrydning. Reaktionen viste sig at være meget eksoterm i et kølesvigtscenarie. Yderligere eksperimenter udført i større skala i en OptiMax HFCal (1 L) gav yderligere indsigt i potentiel nedbrydning og hjalp med at identificere eksperimentelle parametre (f.eks. omrøringshastighed, opløsningsmiddelmiljø og rækkefølge af reagenstilsætning), der resulterede i en mere termisk stabil reaktion med højere produktrenhed.
PAT gør det muligt at skalere azeotropisk tørringsproces op til produktion
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. P. J., & Wabuyele, B. (2020). Kinetik, termodynamik og opskalering af en azeotropisk tørringsproces: Kortlægning af hurtig fasekonvertering med procesanalytisk teknologi. Forskning og udvikling af organiske processer, 24(9), 1665-1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Destillationsprocesser med flere faststoffaser og skiftende væskefasesammensætninger kan være svære at forstå og opskalere på grund af den komplekse termodynamik og kinetik, der er involveret. Forskere vil ofte undgå at bruge den mest effektive proces på grund af udfordringer med at få den nødvendige information, der kræves for at reproducere den. Denne undersøgelse rapporterer udviklingen og implementeringen af en effektiv destillationstørringsproces ved hjælp af procesanalytisk teknologi (PAT), offline analyser, procesmodellering og stationære eksperimenter for at få den viden, der er nødvendig for at få succes med at oversætte til produktionsskala.
2′-C-methyluridin er et farmaceutisk mellemprodukt, der krystalliserer fra vand, hvilket giver et dihydratfast stof, der gennemgår faseomdannelse til et hemihydratfast stof eller det ønskede vandfrie faste stof som en funktion af destillationstørringsparametre. Det ønskede vandfrie faste stof er ikke stabilt under omgivende behandlingsforhold, hvilket gør processen vanskelig at måle ved hjælp af traditionelle offline-metoder. For bedre at forstå den involverede kinetik udførte forfatterne destillationstørringsprocessen i en automatiseret OptiMax-laboratoriereaktor udstyret med flere in-situ PAT-sonder. Et in-situ FTIR-spektrometer (ReactIR) blev brugt til at overvåge vandindholdet i systemet i realtid, og Raman-spektrometer blev brugt til at analysere faststofformen. Den datarige information, der blev opnået , gjorde det muligt at konstruere et procesfasekort og karakterisere kinetik af formtransformationerne mellem dihydrat-, hemihydrat- og vandfri faser. Med den termodynamiske og kinetiske forståelse opnået, var forfatterne i stand til med succes at overføre destillationsprocessen for at isolere det ønskede vandfri mellemprodukt fra gramskalaen i laboratoriet til den hundredvis af kilo store skala på et produktionsanlæg.
