Krystalpolymorfi

Krystallinske materialer kan karakteriseres og adskilles ud fra strukturen af deres enhedscelle. Krystalpolymorfi er fænomenet, hvor en enkelt kemisk art udviser mere end én mulig enhedscellekonfiguration. Mange krystallinske materialer kan danne forskellige polymorfer for at minimere deres krystalgitterenergi under specifikke termodynamiske betingelser. Selvom den kemiske natur forbliver den samme, kan de fysiske egenskaber (opløselighed, opløsning, nukleation og væksthastighed, biotilgængelighed, morfologi og isoleringsegenskaber) variere mellem polymorfer.

Figur (højre): Krystalgitterets enhedscelle – Polymorfer udviser forskellige vinkler (α, β, γ) og afstande (a, b, c)

Kendskab til krystalformernes stabilitet og nøje kontrollerede procesbetingelser er afgørende for at opnå en ønsket polymorf. Ofte kan en simpel ændring i temperatur, omrøring eller opløsningssammensætning få materialet til at ændre sig fra en metastabil form (lokalt energiminimum) til den stabile form (globalt energiminimum).

Opløselighedskurverne for enantiotrope polymorfer krydser hinanden ved et bestemt punkt i fasediagrammet; for eksempel en bestemt temperatur. Grafen til højre viser, at Polymorf 1 er stabil ved højere temperaturer (lavere opløselighed), mens Polymorf 2 er stabil ved lavere temperaturer (lavere opløselighed). Krystaller af Polymorf 1, der er nukleeret og vokset ved højere temperaturer, omdannes ofte til krystaller af Polymorf 2, når temperaturen falder under overgangstemperaturen.

Hvis terningelignende krystaller ændres til tynde plader, kan filtreringstiden blive betydeligt forøget på grund af dannelse af kager af materiale på filteret. Hvis omdannelsen danner et solvat, øger det ofte tørretiden, indtil det ekstra opløsningsmiddel er fordampet. Hvis formulatører er vant til prismatiske krystaller og pludselig skal arbejde med nåle, kan formuleringen af det endelige produkt måske ikke være mulig. En mere stabil polymorf form viser normalt lavere opløselighed, hvilket vil reducere biotilgængeligheden og den in vivo-ydeevne og gøre et lægemiddel mindre effektivt.

Sen opdagelse af en mere stabil polymorf kan derfor få katastrofale konsekvenser for forsyningen af et lægemiddelprodukt og kan endda føre til patentkonflikter - hvis den mere stabile form allerede er patenteret.

I de fleste krystalliseringer er det nødvendigt at opnå den samme polymorf og morfologi for hvert batch, fordi den forkerte polymorf ville gøre produktet uacceptabelt. I krystallisering er det dog almindeligt, at en ustabil form og morfologi optræder først og senere omdannes til en stabil form. Offline slutpunktsanalyse dokumenterer den endelige form, men vil overse informationen om, hvorvidt en polymorf omdannelse fandt sted tidligere i processen.

Brugen af in situ analytiske værktøjer er afgørende for at opbygge viden om krystalliseringsadfærden gennem hele processen. In situ tendenser for partikelstørrelse og -antal samt in situ procesbilleder registrerer ændringen i morfologi over tid. Dette muliggør en kritisk undersøgelse af indflydelsen af procesparametre som temperatur, omrøring og opløsningssammensætning på morfologi og transformationskinetik på ethvert tidspunkt i processen.

I nogle tilfælde kan nye polymorfe former opstå under udvikling, og hurtig identifikation er afgørende. I andre tilfælde er tilstedeværelsen af mere end én polymorf kendt, og en overgang under processen er nødvendig for at fremstille den ønskede polymorf. I begge tilfælde er det nyttigt at anvende PAT-metodologi for at sikre, at overgangen fra den mindre stabile til den mere stabile polymorf sker konsekvent på tværs af alle skalaer og driftsbetingelser.

I dette eksempel undersøges en polymorf transformation. Både RBI og billeder fra realtidsmikroskopi giver en detaljeret og entydig procesforståelse. Når initiatoren tilsættes, sker nukleering straks, hvilket fremgår af den hurtige stigning i RBI-signalet, der svarer til dannelsen af krystaller. Mens temperaturen forbliver konstant ved 50 °C, når RBI et stationært niveau, men stiger kort efter igen hurtigt – hvilket indikerer, at en anden nukleeringsepisode er sket. En gennemgang af billederne fra realtidsmikroskopi bekræfter tilstedeværelsen af en anden krystalmorfologi, som er blevet nukleeret, og som kan verificeres som en anden polymorf form ved hjælp af offline XRD-analyse.

Med tiden sker overgangen fra den mindre stabile til den mere stabile form, indtil RBI-trenden igen når et stationært niveau, og billederne fra realtidsmikroskopi viser, at kun nåleformede krystaller består.

Dette casestudie demonstrerer, hvor let forskere kan opnå yderst nyttig procesforståelse ved hjælp af PAT, som er enkel at implementere og kræver meget begrænset ekspertise i dataanalyse.

EasyViewer er et sondebaseret billeddannelsesværktøj, der optager højopløselige billeder af krystaller, partikler og dråber, som de forekommer i processen.

Enestående evne til at indsamle information kombineret med fremragende brugervenlighed gør EasyViewer til et attraktivt værktøj, som forskere vil nyde at bruge til at fremskynde beslutningstagning og forkorte procesudviklingen.

Selv om billedbehandling er yderst effektiv til identifikation af forskellige polymorfer, kræver den ofte en sekundær teknik for at skelne mellem polymorfer. Raman-spektroskopi tilbyder en effektiv teknik, der gør det muligt at differentiere ønskede polymorfer ved at se på forskellene på molekylært niveau. Raman udnytter ændringen i polariserbarhed eller deformation af en molekylær elektronsky. Molekyler udviser vibrationsmønstre, som fungerer som et "fingeraftryk", og et Raman-spektrometer kan identificere forskellige polymorfer ud fra deres karakteristiske fingeraftryk.

Polymorfer er kemiske forbindelser, som trods samme kemiske formel udviser forskellige gitterstrukturer. Forskelle i længden og vinklen af bindingerne vil give et andet fingeraftryk, hvilket gør det muligt for Raman-brugeren at overvåge polymorfi over tid.

Reaktionsanalyse, der anvender disse molekylære fingeraftryk, gør det muligt for forskere at måle krystallisationsprocesser og ændringer i polymorfer i realtid og giver information om:

• Reaktionskinetik
• Mekanisme
• Forløb
• Reaktionsvariablers indflydelse på reaktionsprodukter

In situ Raman-spektroskopi gør det muligt for brugeren direkte at følge reaktanter, reagenser, mellemprodukter, produkter og biprodukter, mens de ændrer sig under reaktionens forløb.  Raman giver forskere afgørende information, når de forsker i, udvikler og optimerer kemiske forbindelser og krystallisationsprocesser.

Kinetiske tendenser (til højre) for omdannelsen fra Form 1 til Form 2 genereres nemt i iC Raman-software.

Kompakt ydeevne. ReactRaman kombinerer ydeevne i topklasse med et fleksibelt design. Spektrometeret er lille, let og termisk stabilt og leverer fremragende resultater, uanset hvor der er behov for dem.

Hurtige, præcise resultater. Optimeret til in situ overvågning leverer ReactRaman præcise, følsomme spektre, som nemt kan omdannes til resultater med One Click Analytics­™ i iC Raman-software.

Integreret platform. Kombinér med Mid-IR, partikelkarakterisering og automatiserede kemireaktorer for en omfattende forståelse og kontrol.

Fælles ekspertise. Med over 30 års ekspertise inden for reaktionsanalyse er vi engagerede i at udvikle højtydende løsninger, så forskere kan løse udfordrende kemiproblemer.

Set udefra kan en krystallisationsproces se ud til at forløbe gnidningsfrit. Men der foregår ofte skjulte krystallisationsmekanismer, som kan have stor betydning for det endelige resultat.

• Agglomerering kan indfange urenheder
• Olieudskillelse fører til dårlig kontrol
• Sekundær nukleation forsinker filtreringen

Denne praktiske guide beskriver syv skjulte mekanismer, der kan påvirke din krystallisationsproces, og skitserer strategier til at kontrollere dem.