Friedel-Crafts Alkylering

Friedel-Crafts alkylering syntetiserer alkylerede produkter, såsom alkylbenzener, via reaktionen af alkylhalogenider eller alkener med aromatiske kulbrinter. Reaktionen fjerner et hydrogenatom på den aromatiske ring og erstatter det med en elektrofil. Det forekommer således via elektrofil aromatisk substitution og katalyseres ved hjælp af stærke Lewis-syrer, såsom AlCl₃ eller FeCl₃. Afhængigt af antallet af substituenter på alkylhalogeniden (dvs. primært, sekundært eller tertiært alkylhalogenid), interagerer den positivt ladede alkylart med den aromatiske ring som en simpel karbokation eller som et karbokationskompleks af Lewis-syren.

Mekanismen for Friedel-Crafts-alkyleringen sker i flere trin. I første omgang reagerer alkylhalogeniden og Lewis-syren for at danne karbokationen. Karbokationen angriber derefter den aromatiske ring, der bryder en af ringens dobbeltbindinger, hvilket resulterer i dannelsen af et ikke-aromatisk mellemprodukt. Deprotonering af dette mellemprodukt sker derefter, ringen genvinder aromaticitet, og den fjernede proton danner en syre, der genopretter Lewis-syrekatalysatoren.

Friedel-Crafts-reaktioner er blandt de vigtigste inden for organisk kemi for C-H-aktivering og dannelse af C-C-bindinger. Ved at tilføje en alkylgruppe til et arenemolekyle danner Alkyleringer i Friedel-Crafts-stil grundlaget for produktionen af et forskelligartet sæt industriprodukter. Kemien tager almindeligt kemisk råmateriale, såsom benzen, og omdanner det til en bred vifte af mellem- og slutprodukter. En af de klassiske industrielle Friedel-Crafts-alkyleringer er den syrekatalyserede reaktion af benzen og ethylen til fremstilling af ethylbenzen. Omfanget af ethylbenzenproduktion er enormt, målt i millioner af tons årligt. Det er forløbermolekylet af styren, som igen bruges til dannelse af polystyrenpolymerer. Cumen, xylen og toluen kan alle produceres via Friedel-Craft-reaktioner. Som et eksempel er p-xylen et forløbermolekyle til dannelse af terephthalsyre og dimethylterephthalatmonomerer, der anvendes til fremstilling af polyethylenterephthalat (PET). Derudover spiller Friedel-Crafts alkyleringer vigtige roller i udviklingen af finkemikalier og naturprodukter. 

Den grundlæggende forskel mellem Friedel-Crafts alkylering og Friedel-Crafts acylering er, at førstnævnte reaktion alkylerer et aromatisk kulbrinte, mens sidstnævnte acylerer arenen. Desuden hjælper Friedel-Crafts acylering med at overvinde nogle af de grundlæggende begrænsninger i Friedel-Crafts alkyleringssyntesen. Disse begrænsninger omfatter, at kun visse alkylbenzenforbindelser kan fremstilles på grund af omlejring af carbocationen og tendensen til overalkylering af molekylet, hvilket fører til uønskede biprodukter.

I Friedel-Crafts-acylering danner acylgruppen [-C(O)R] en acyliumion i nærvær af AlCl₃. Acyliumionen angriber benzenringen og danner et komplekst mellemprodukt, hvor ringen mister sin aromaticitet. Dernæst fjerner AlCL_4-ionen en proton fra ringen og genopretter ringens aromaticitet samt regenererer AlCl_{3-katalysatoren} . Det resulterende produkt er ringen med en vedhæftet ketondel. Ingen omlejringer finder sted på grund af resonansstabiliseringen af acyliumionen, og deaktivering stopper elektrofilt angreb og eliminerer yderligere ringsubstitutioner.

Den klassiske Friedel-Crafts alkyleringsreaktion er en katalyseret elektrofil substitutionsreaktion, der opstår fra et karboksionsangreb på dobbeltbindingen af et arenemolekyle. Katalysatoren for denne reaktion er typisk et chlorid, såsom AlCl₃, der fungerer som et kondenseringsmiddel. Denne tilgang til alkylering har ført til udviklingen af forskellige kulbrintemolekyler. Ud over alkylering af arenemolekyler er Friedel-Crafts-reaktionen blevet udvidet til at omfatte en række forbindelser som følge af alkylering eller acylering af alifatiske carbonhydrider indeholdende dobbeltbindinger. Friedel-Crafts alkyleringsreaktion har således bevist værdi for syntesen af en bred vifte af vigtige polymerer via polymerisation af umættede kulbrinter.

Mangfoldigheden af Friedel-Crafts-type alkyleringer (og acyleringer) er blevet drevet af udviklingen af en bred vifte af forskellige katalysatorer, der understøtter de forskellige applikationer. Disse omfatter generelt Lewis-syrer (AlCl₃, FeCL₃) eller protiske Brønsted-syrer (HF, H₂SO₄ osv.), samt faste gitterstrukturer, såsom sure kationbytterharpikser, vandfri syrebyttede zeolitter og kulstofbaserede materialer, såsom grafen.

Der er en bred vifte af substrater, reagenser, katalysatorer og reaktionsbetingelser, der bruges i Friedel-Crafts alkyleringer. I betragtning af omfanget og mangfoldigheden af denne reaktionsklasse er en grundig forståelse af kinetik, termodynamik og effekt af reaktionsvariabler påkrævet for optimeret reaktionsudvikling, opskalering, sikkerhed og for at opfylde produktkvalitets- og udbyttemål.

Automatiserede kemiske reaktorer og reaktionskalorimetre spiller en vigtig rolle i at sikre, at reaktionsenergien er velforstået, og at variablernes effekt på reaktionsevnen er tilstrækkeligt modelleret. FTIR- og Raman-spektrometre er nyttige til sporing og overvågning af vigtige reaktionsarter, der giver både kinetik og mekanistisk information. Når offline-analyse af reaktionsprøver er påkrævet, giver EasySampler mulighed for fuldautomatisk og reproducerbar in-situ-prøvefjernelse.

Disse teknologier giver en grundig forståelse af, hvordan reaktionsbetingelser og variabler er relateret til den samlede reaktionsydelse. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang og Xin Dai, "Katalytisk selen-fremmet intermolekylær friedel−håndværksalkylering med simple alkener", Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Ved at bruge N-phenylselenophthalimid (NPSP) til at tilvejebringe selen og trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) som katalysator, rapporterer forfatterne udviklingen af en ny fluor-carbon-alkyleringsmetode. Den C-C-bindingsdannende syntese har høj regioselektivitet og diastereoselektivitet. Reaktionen giver 1,1-diarylsubstituerede alkener med kirale kulbrinter med en aryldel ved det stereogene carbonatom, når der anvendes et chiralt selenreagens.

ReactIR-teknologi blev brugt til at hjælpe med at understøtte en foreslået mekanisme for reaktionen. In-situ IR-eksperimenterne viste tilstedeværelsen af et bånd 1067 cm-1, der blev tildelt biproduktet phthalimid, og et bånd 1033 cm-1, der blev tildelt O-Si af et silylenolethermellemprodukt. Den foreslåede mekanisme antyder, at TMSOTf aktiverer NPSP til at danne et episelenoniumionmellemprodukt fra alkener.

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, "Syntese, karakterisering og fotopolymerisation af (meth)acrylat-funktionelle polyisobutylenmakromerer produceret ved spaltning/alkylering af butylgummi", J Polym Sci. 2020; 1-16. 

Ved hjælp af en tidligere beskrevet syrekatalyseret spaltnings-/alkyleringsmetode syntetiserede forskere et bibliotek af lineære polyisobutylen (PIB) makromerer indeholdende flere phenoxypropyl (meth)acrylat-funktionaliteter. Via UV-hærdning blev makromererne polymeriseret, og deres egenskaber blev sammenlignet med analoge polymerer fremstillet ved fotopolymerisation af en PIB-triacrylatmakromer fremstillet ved en levende polymerisation ved hjælp af en trifunktionel initiator. Ved at bruge ReactIR til at spore tabet af acrylattoppen (1615-1638 cm⁻¹) undersøgte forfatterne effekten af fotoinitiatorkoncentration på hærdningshastigheden af PIB (meth)acrylaterne. De brugte også ReactIR-målinger til at differentiere hærdningskinetik af den levende PIB-triacrylatkontrol og de forskellige multifunktionelle makromerer fremstillet via spaltnings-/alkyleringsprocessen.

• Beutner, G.L., Albrecht, J., Fan, J., Fanfair, D. et al. (2017). Fremstilling af HIV-vedhæftningshæmmeren BMS-663068. Del 3. Mekanistiske studier muliggør en skalauafhængig Friedel−Crafts-acylering, Org. Process Res. Dev., 21, 8, 1174–1185. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00138
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Udvikling af et selektivt friedel−håndværk alkyleringssurrogat: Sikre driftsforhold gennem mekanistisk forståelse.  Org. Proces Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Csihony, S., Mehdi, H. & Horváth, I.T. (2001). In situ infrarøde spektroskopiske undersøgelser af Friedel-Crafts-acetylering af benzen i ioniske væsker ved hjælp af AlCl3 og FeCl3. Grøn kemi, 3, 307-309.
• Gigante, L., Lunghi, A., Martinelli, S. & Cardillo, P. (2003). Kalorimetrisk tilgang og simulering til opskalering af en Friedel-Crafts-reaktion.  Org. Proces Res. Dev. 7, 1079−1082 10.1021/op030043a
• Heravi, M.M., Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B.,(2019). Organokatalyserede asymmetriske Friedel-håndværksreaktioner: En opdatering, Den kemiske optegnelse, 19, 11, 2236-2340.
• Majia, B. (2019). Stereoselektive haliranium-, thiiranium- og seleniranium-ion-udløste friedel-crafts-type alkyleringer til polyencykliseringer. Avanceret syntese og katalyse, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., (2020). Zeolite katalyserede Friedel-Crafts reaktioner: En anmeldelse, Breve i organisk kemi, 17, 7, 491-506. http://dx.doi.org/10.2174
• Rueping, M., Nachtsheim, B. "En gennemgang af nye udviklinger i Friedel-Crafts alkylering – fra grøn kemi til asymmetrisk katalyse", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, 6, 6.
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytisk selen-fremmet intermolekylær friedel-håndværk alkylering med simple alkener. ChemInform, 47(30), 912-915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228