Asymetrická katalýza nebo enantioselektivní katalýza je chemická reakce, která produkuje chirální sloučeninu z achirálních výchozích materiálů. Při tomto typu katalýzy je katalyzátor sám chirální a selektivně indukuje tvorbu specifického stereoizomeru nad svým zrcadlovým obrazem.
Asymetrická katalýza, obvykle zahrnující organokovové katalyzátory přechodných kovů, jako je rhodium, nabízí vysoce účinný a selektivní přístup. Výzkumníci se nyní zaměřují na využití hojnějších kovů, jako je měď, ke snížení nákladů a zlepšení dostupnosti. Tento posun také umožňuje reakce za mírnějších podmínek, minimalizuje použití nebezpečných činidel a rozpouštědel, čímž podporuje udržitelnou chemii. Kromě toho se nekovové enantioselektivní organokatalyzátory, jako jsou deriváty prolinu, spolu s biokatalyzátory využívajícími enzymy, dostaly do popředí pro svou účinnost při produkci specifických enantiomerů.
Alternativní metody generování specifických enantiomerů zahrnují stechiometrickou syntézu přímo z chirálních substrátů, konverzi racemických směsí na diastereomery, které nejsou zrcadlovými obrazy, a krystalizaci a chromatografické rozlišení. Tyto tradiční metody mohou být nákladné a časově náročné, často generují značné plýtvání a zároveň poskytují suboptimální výtěžky a enantiomerní čistotu.
Tato bílá kniha uvádí příklady z nedávného recenzovaného výzkumu, které ukazují, jak hloubkové informace a přesné řízení poskytované technologiemi METTLER TOLEDO pomáhají podporovat zelenou a udržitelnou chemii ve čtyřech tematických tématech:
Asymetrická katalýza je cenným nástrojem pro syntézu vysoce kvalitních produktů efektivním a ekologickým způsobem. Oproti tradičním syntetickým metodám má několik výhod:
Chiralita nebo "rukodržnost" může být zavedena do asymetrické katalytické reakce za vzniku velkého množství jediného stereoizomeru prostřednictvím několika různých mechanismů. Konkrétní mechanismus bude záviset na konkrétních reakčních podmínkách a typu použitého katalyzátoru. Mezi nejčastěji používané mechanismy patří:
Asymetrická syntéza je proces syntézy molekuly se specifickou stereochemií s vysokým výtěžkem. Jedná se o klíčovou oblast výzkumu chemické syntézy, protože vlastnosti a biologické aktivity molekuly jsou často závislé na její stereochemii.
Zatímco asymetrická katalýza je klíčovým nástrojem asymetrické syntézy, molekuly se specifickou stereochemií mohou být také produkovány chirální katalýzou, biokatalýzou nebo organokatalýzou.
Chirální katalýza je podoblast asymetrické katalýzy, která zahrnuje použití chirálních katalyzátorů k usnadnění chemických reakcí stereoselektivním způsobem. Chirální katalyzátor je molekula, která má specifické prostorové uspořádání svých atomů, což jí dodává ruku nebo chiralitu. Při použití v chemické reakci může chirální katalyzátor interagovat se substrátem za vzniku jediného stereoizomeru s vysokým výtěžkem.
Význam chirální katalýzy spočívá v tom, že při mnoha chemických reakcích vzniká směs stereoizomerů, které mohou mít různé vlastnosti a biologické aktivity. Použitím chirálních katalyzátorů lze selektivně vyrobit jediný stereoizomer. Tento stereoizomer může mít zlepšené vlastnosti a větší užitečnost.
Například ve farmaceutickém průmyslu účinnost a bezpečnost léku často závisí na jeho stereochemii. Chirální katalýza může produkovat jediný stereoizomer léčiva. Touto metodou se dosahuje vysoké výtěžnosti. Zlepšuje terapeutický potenciál léku. Snižuje také pravděpodobnost nežádoucích účinků. Schopnost selektivně produkovat jednotlivé stereoizomery těchto sloučenin může zlepšit vlastnosti. Může také zvýšit efektivitu a snížit množství odpadu.
Biokatalýza neboli enzymatická katalýza je použití biologicky aktivních složek ke katalýze chemických transformací. Biokatalýza usnadňuje spektrum primárně uhlíkocentrických reakcí, které se vyskytují v prostředích od bezbuněčných, plně in vitro až po procesy zprostředkované fermentací v živé buněčné kultuře.
Biokatalýza představuje užitečnou alternativu k tradiční chemické katalýze z několika důvodů. Reakce enzymatického biokatalyzátoru:
1. Jsou vysoce chemo-, regio- a enantiospecifické
2. Často mají rychlou kinetiku
3. Pracujte v mírnějších podmínkách než chemické katalyzátory
4. Odstraňte problém s odpadem, toxicitou a náklady na kovové katalyzátory
5. Snižte energetické nároky spojené s chemickými reakcemi
Organokatalýza využívá specifické organické molekuly, které mohou urychlit chemické reakce prostřednictvím katalytické aktivace. Díky své účinnosti a selektivitě jsou organokatalyzátory atraktivní v úsilí o udržitelnou chemii, což umožňuje několik primárních principů zelené chemie, což vede k méně nebezpečným syntézám, větší energetické účinnosti a atomové ekonomice.
Asymetrická organokatalýza je prospěšná pro dosažení požadovaných enantiomerních a/nebo diastereomerních forem sloučenin, což je důležité při syntéze léčiv. Reakce využívající organokatalyzátory obvykle probíhají čtyřmi různými mechanismy podle toho, zda katalyzátor působí jako Lewisova kyselina, Lewisova báze, Brønstedova kyselina nebo Brønstedova báze. Rozsah organokatalýzy je tedy široký a ovlivňuje mnoho různých tříd reakcí.
Důkladné pochopení kinetiky reakce, mechanismu, katalytických cyklů a vlivu proměnných je zásadní pro optimalizaci enantiomerních poměrů a výtěžnosti produktu, stejně jako pro snížení nákladů a plýtvání.
Pro získání přesných údajů je rozhodující přesná kontrola základních reakčních parametrů, jako je teplota, tlak, rychlost dávkování reaktantu a rychlost míchání. Automatizované laboratorní reaktory jsou k dosažení této kontroly široce používány v akademickém a průmyslovém prostředí. Nedávné rozšíření možností laboratorních reaktorů EasyMax™ tak, aby zahrnovaly přesnou regulaci teploty až do -78 °C, rozšiřuje konstrukční prostor pro katalytické procesy.
Vynikající řízení reaktoru zvyšuje přesnost měření reakcí, včetně analýzy činidel, reaktantů, forem katalyzátorů, přechodných meziproduktů a nečistot vedlejších produktů. Sledování reakčních částic v reálném čase umožňuje sběr experimentů bohatých na data, které mohou informovat o vývoji kinetických parametrů a podporovat navrhované reakční mechanismy, včetně katalytických cyklů.
In-situ, FTIR v reálném čase a Ramanova spektroskopie jsou zavedené techniky pro získání hlubšího porozumění katalytickým reakcím. Spektrometry ReactIR™ a ReactRaman™ byly navrženy pro analýzu chemických reakcí a nabízejí řadu vkládacích sond a průtokových buněk, které zvládnou široký rozsah teplot a tlaků, které jsou často vyžadovány pro vyšetřování katalytických reakcí.
Automatizované vzorkování chemických reakcí umožňuje zvýšit produktivitu tím, že řeší problémy ve dvou měřítcích:
EasySampler™ je automatizovaný systém pro odběr vzorků reaktorů určený pro inline snímání, kalení a ředění reakčních vzorků. Umožňuje odebírání vzorků za reakčních podmínek a eliminuje problémy s procesem ručního vzorkování.
DirectInject-LC™ poskytuje analýzu chemických reakcí in-situ v reálném čase pomocí chromatografických měření. Automatizovaný systém řeší inherentní obtížné problémy spojené s chromatografií, jako je reakční vzorkování, zhášení, ředění a propojení s chromatografem. DirectInject-LC rozlišuje a měří klíčové druhy v průběhu reakce, což přináší hluboké pochopení kinetiky reakce, mechanismu a vlivu proměnných na výsledek reakce. DirectInject-LC je propojen se systémy HPLC-MS, UHPLC a chirálními HPLC pro pokročilé možnosti separace a analýzy.
Při rozšiřování katalytických reakcí poskytují nedávné pokroky v modelování chemických reakcí informace nezbytné pro bezpečnější reakce s vyšším výtěžkem a menším množstvím nečistot. Dynamické modelování experimentálních dat také nabízí hlubší vhled do kinetiky reakce a vlivu reakčních proměnných.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-Katalyzovaná stereoselektivní asymetrická intramolekulární reduktivní vazba N-1,6-Alkynonů. Časopis organické chemie, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Autoři popisují syntézu řady pyrrolidinů obsahujících chirální terciární allylové alkoholy (s >99:1 E/Z stereoselektivitou a >99:1 er) z asymetrické niklem katalyzované reduktivní vazby N-1,6-alkynonů. Dosáhli toho pomocí bis(cyklooktadienu) niklu (0) s P-chirálním mono-fosfinovým ligandem [(R)-AntPhos] a triethylsilanem jako redukčním činidlem. Dále zkoumali mechanismus reakce a zaměřili se na to, jak (R)-AntPhos ovlivňuje stereoselektivitu a enantioselektivitu terciární allylové alkoholové skupiny. Navrhli monomerní metalocyklický model pro katalytický cyklus asymetrické reduktivní vazby N-1,6-alkynonů s (R)-AntPhos a provedli in-situ FTIR experiment k prozkoumání katalytického cyklu.
Byla smíchána stechiometrická množství Ni(cod)2 a (R)-AntPhos ligandu a byl sledován IR pás na 1392-1 , indikující sloučeninu Ni(0) (R)-AntPhos v první fázi katalytického cyklu. S přidáním N-1,6-alkynonu se na 1708 cm-1 objevil silný ketonový pás, který se postupně zmenšoval, jak alkynon reagoval za vzniku metalocyklu Ni(II) ve třetí fázi navrhovaného katalytického cyklu. S přidáním redukčního činidla HSiEt3 byl pozorován pás na 2092 cm-1 , který se v průběhu času zmenšoval, jak se tvořil cyklizovaný terciární allylový alkohol. Hloubkové mechanistické zkoumání a data ReactIR umožnila autorům určit, že metalacyklus Ni(II) ve fázi cykloadice určuje enantioselektivitu a ligand (R)-AntPhos je klíčový tím, že poskytuje objemný π-konjugovaný systém, který ovlivňuje stereochemii.
Sharma, HA, Essman, JZ, & Jacobsen, E. N. (2021). Enantioselektivní katalytické přestavby 1,2-boronátů. Věda, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Autoři poznamenali, že katalyticky přístupný společný chirální meziprodukt by mohl být cenný pro syntézu širokého spektra molekul s trisubstituovanými stereocentry. Předpokládali, že enantioselektivní přeskupení dichlormethylboronátů substituovaných pinacolem prostřednictvím katalyzátoru by mohlo vést k trisubstituovaným stereocentrům. Jako modelová reakce bylo zkoumáno přeskupení substrátu boronátu lithného. Pomocí thiomočoviny odvozené od arylpyrrolidin-terc-leucinu byl syntetizován produkt α-chlorboronového esteru se 48% EE. Zjistili, že když byla thiomočovina přítomna během počáteční syntézy boronátu lithného (z esteru pinacol kyseliny dichlormethylborité a n-butyllithia), výsledný produkt α-chlorboronového esteru vykazoval 92% ee.
V návaznosti na tuto práci byl vyvinut stabilní isothiomočovio-boronátový prekatalyzátor, a když byla tato sloučenina lithiována LiHMDS, in-situ FTIR (ReactIR) měření ukázala významné posuny jak v pásmu N–C–N, tak v amidovém C–O pásmu. Tyto posuny byly reverzibilní, když byla přidána HCl. Autoři předpokládali, že vazba N–H v prekatalyzátoru byla deprotonována LiHMDS prostřednictvím chelatačního procesu. Byla provedena DFT měření, která podpořila pozorované experimentální IR posuny. S těmito informacemi autoři pokračovali ve zkoumání rozsahu nového systému katalyzátoru lithium-thiomočovina-boronát pro syntézu široké škály molekul obsahujících vazby C–C, C–N a C–O a majících vynikající ee a výtěžky.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asymetrická organokatalýza Lewisovy kyseliny orientovaná na kontraanionty pro škálovatelnou kyanosilylaci aldehydů. Přírodní komunikace, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Autoři uvádějí vývoj asymetrické metody katalýzy Lewisovy kyseliny pro kyanosilylaci aldehydů za použití trimethylsilylkyanidu a chirálního disulfonidového prekatalyzátoru. V důsledku vysoké aktivity bylo zatížení katalyzátoru 0,05 % až 0,005 % účinné při výrobě požadovaného kyanohydrinového produktu. Autoři uvádějí, že je pozorováno neaktivní období katalyzátoru, které může být reverzibilně vyvoláno vodou. K dalšímu pochopení tohoto vývoje byl použit in-situ FTIR , který poskytl významný vhled do prekatalytického cyklu.
Pro sledování koncentrace aldehydového reaktantu bylo sledováno karbonylové pásmo 1703 cm-1 v závislosti na čase. Zajímavé je, že po určitou dobu nebyla pozorována žádná reakce, po které transformace pokračovala rychle. Autoři se domnívali, že důvod doby vegetačního klidu by mohl souviset s vodou v reakční směsi. Prostřednictvím experimentálního protokolu přidávání kontrolovaného množství vody do reakční směsi bylo prokázáno, že voda byla skutečně zodpovědná za nedostatečnou aktivitu prostřednictvím hydrolýzy katalyticky aktivních látek. V dřívějších pracích, ve kterých silylketen acetal reagoval s aldehydem v přítomnosti disulfonidového katalyzátoru, nebylo pozorováno žádné období klidu. Domnívali se, že by to mohlo být způsobeno vysokou reaktivitou silylketenacetalu s předkatalyzátorem, který okamžitě regeneruje aktivní katalyzátor Lewisovy kyseliny. K otestování této hypotézy v současné práci použili katalytické množství silylketenacetalu jako aktivátoru a zjistili, že se zabránilo období klidu. Na základě dalších experimentů navrhli prekatalytický cyklus, který odráží období klidu.
Asymetrická katalýza je široce používaná metoda syntézy specifických enantiomerů chirálních molekul. Asymetrická katalýza obvykle zahrnuje organokovové sloučeniny obsahující jeden nebo více chirálních ligandů. Vzhledem k tomu, že proces je katalytický, nevýznamné množství chirálního katalyzátoru působí na prochirální substrát a produkuje významné množství požadovaného enantiomeru. Jedná se tedy o účinný prostředek k výrobě obrovského množství specifických enantiomerních sloučenin požadovaných farmaceutickým, potravinářským, agrochemickým a kosmetickým průmyslem.
Asymetrická katalýza hraje významnou roli při výrobě důležitých chemikálií, jako jsou léčiva, agrochemikálie a materiály, a také při syntéze přírodních produktů. Umožňuje efektivní výrobu enantiočistých sloučenin, které jsou nezbytné pro vývoj léčiv a pro mnoho dalších aplikací v chemickém průmyslu. Asymetrické katalýzy lze dosáhnout různými mechanismy, včetně Lewisových acidobazických interakcí, vodíkových vazeb a koordinace kov-ligand. Příklady chirálních katalyzátorů, které se běžně používají v asymetrické katalýze, zahrnují chirální ligandy, chirální pomocné látky a chirální Lewisovy kyseliny. Vývoj nových a efektivnějších asymetrických katalytických procesů je aktivní oblastí výzkumu v chemii s cílem zlepšit účinnost a selektivitu chirální syntézy.
Existuje mnoho příkladů chirálních katalyzátorů používaných v asymetrické katalýze. Nejběžnější jsou:
Stereochemie produktu v asymetrické katalýze je řízena chirálním katalyzátorem. Katalyzátor indukuje chirální prostředí kolem reagujících molekul, které selektivně upřednostňuje tvorbu jednoho enantiomeru před druhým. Přesný mechanismus, kterým chirální katalyzátor řídí stereochemii reakce, závisí na typu katalyzátoru a katalyzované reakci.