Oliatura nella cristallizzazione

L'oliatura nella cristallizzazione è un processo in cui la sovrasaturazione provoca la separazione del composto inizialmente disciolto dalla soluzione creando una fase liquida secondaria (emulsione) (immagine 1a) invece di una fase solida cristallina (sospensione) (immagine 1c). L'oliatura si verifica principalmente quando l'integrazione delle molecole di soluto nel reticolo cristallino è cineticamente ostacolata, ritardata o il sistema sperimenta una sovrasaturazione molto elevata.

Le molecole di soluto nelle goccioline di oliatura ricche di prodotto possono disporsi in modo casuale e mostrare una mobilità molto più elevata rispetto a un reticolo cristallino rigido. Spesso, questo rende l'oliatura delle goccioline un buon solvente per le impurità indesiderate. Le goccioline di oliatura sono solitamente instabili e possono trasformarsi in materiale amorfo (immagine 1b) nel tempo, o solidificarsi spontaneamente in solido cristallino.

L'oliatura spesso non è facilmente rilevabile e può essere persa, rappresentando molte sfide di processo durante lo sviluppo e la produzione della cristallizzazione.

L'oliatura comporta una serie di sfide di processo. In molti casi, il prodotto finale dipende dal punto di partenza nel diagramma di fase e dall'evoluzione di questo meccanismo particellare imprevedibile.

• L'oliatura è difficile da controllare, poiché alcuni sistemi formano prima piccole goccioline che possono fondersi in seguito (immagine 2a), mentre altri formano inizialmente goccioline grandi che possono disperdersi in seguito (immagine 2b). In entrambi i casi, l'oliatura delle distribuzioni delle dimensioni delle gocce dipende fortemente dalle prestazioni di miscelazione e dall'idrodinamica nel cristallizzatore. Queste circostanze possono portare a uno scale-up non riuscito quando le modifiche alla geometria del recipiente e alle prestazioni di miscelazione portano a un prodotto finale fuori specifica.
• La trasformazione delle goccioline di oliatura in particelle solide è spesso spontanea e può bypassare il processo di espulsione delle impurità desiderato durante la nucleazione e rallentare la crescita delle particelle. La solidificazione spontanea e la tendenza all'agglomerazione (immagine 2c) possono portare a livelli di impurità elevati e indesiderati nel prodotto cristallino finale.
• Il passaggio attraverso un meccanismo di oliatura delle particelle può portare a un prodotto finale appiccicoso, amorfo, in gel o simile a una gomma, che può essere difficile da isolare o lavorare. Le sfide più comuni sono le perdite di rendimento, il rallentamento delle prestazioni del processo a valle o la rilavorazione dei lotti.

EasyViewer è uno strumento di imaging basato su sonda che acquisisce immagini ad alta risoluzione di cristalli, particelle e goccioline mentre esistono nel processo.

L'eccezionale capacità di raccolta delle informazioni, combinata con un'eccellente usabilità, rende EasyViewer uno strumento interessante che gli scienziati apprezzeranno utilizzare per accelerare il processo decisionale e accelerare lo sviluppo dei processi.

L'identificazione della lubrificazione nella cristallizzazione richiede la capacità di rilevare in modo robusto il meccanismo di oliatura indesiderata delle particelle. Come la nucleazione, l'oliatura provoca torbidità in un cristallizzatore e i metodi tradizionali (occhio umano o sensori di torbidità) non rilevano l'evento, confondono l'uno con l'altro o faticano a distinguerli quando si verificano contemporaneamente. Il campionamento di un'emulsione durante l'oliatura è impegnativo perché spesso l'olio esiste solo per un breve periodo prima di solidificarsi. Il cambiamento delle condizioni di processo durante il campionamento può portare a coalescenza, nucleazione dei cristalli, dissoluzione o solidificazione delle goccioline, lasciando un alto grado di dubbio e incertezza sui risultati di qualsiasi misurazione offline.

Questo esempio mostra come la combinazione di EasyViewer (iC Vision con analisi dell'immagine delle goccioline) e un reattore chimico (controllo della temperatura altamente accurato) rilevi e identifichi in modo robusto un evento di lubrificazione indesiderato (immagine 3a). L'aumento iniziale della torbidità coincide con un forte aumento del numero di goccioline, ma non mostra un'esotermia di nucleazione. Le tendenze, le immagini e la mancanza di un'esotermia di nucleazione confermano il meccanismo di oliatura delle particelle.

Nella fase successiva, l'andamento del conteggio delle goccioline diminuisce (immagine 3b), l'andamento della torbidità aumenta ulteriormente e l'esotermia di nucleazione provoca un aumento di calore nel profilo di temperatura. Le tendenze, le immagini e l'esotermia di nucleazione sono la prova che la cristallizzazione è avvenuta (immagine 3c).

La microscopia video in situ si è dimostrata efficace nel distinguere in modo affidabile tra oliatura e nucleazione in tempo reale. Le seguenti strategie di controllo e ottimizzazione possono ridurre il rischio di oliatura o eliminare completamente questo meccanismo di particelle indesiderato:

• Utilizza i dati di solubilità e larghezza della zona metastabile (MSZW) ed evita di lavorare con un'elevata sovrasaturazione
• Generare lentamente la sovrasaturazione riducendo le velocità di raffreddamento o di dosaggio dell'antisolvente
• Controllare molto strettamente la generazione di sovrasaturazione (controllo molto preciso della temperatura e del dosaggio)
• Ridurre i livelli di impurità utilizzando materie prime pure
• Applica un'efficace strategia di semina aggiungendo cristalli di semi a metà della zona metastabile
• Eseguire studi di miscelazione e miscelare adeguatamente per evitare un'elevata sovrasaturazione locale

Nella Figura 3, un processo di cristallizzazione non seminato viene raffreddato in tempi relativamente brevi. Il segnale di torbidità aumenta, EasyViewer identifica che la torbidità viene creata per oliatura (non per nucleazione) e un po' più tardi, la solidificazione delle goccioline crea un'esotermia.

Nell'applicazione mostrata nella Figura 4, lo stesso processo viene inizialmente raffreddato a una temperatura più alta (sovrasaturazione inferiore) rispetto a quella a cui si era verificata la lubrificazione precedente, vengono aggiunti cristalli di semi, seguiti da un raffreddamento molto lento. L'andamento del conteggio delle goccioline rimane basso e non indica l'eliminazione della formazione di goccioline.

La semina e il raffreddamento più lento hanno impedito con successo il processo di oliatura indesiderato e hanno portato a un prodotto finale conforme alle specifiche.

Un gap di miscibilità (o separazione di fase liquido-liquido (LLPS)) è un'area nel diagramma di fase in cui una miscela di due o più componenti si divide in due o più fasi liquide, portando solitamente a un sistema di emulsione.

L'oliatura è solitamente un fenomeno cinetico (a seconda della velocità di raffreddamento, della sovrasaturazione, della cinetica di nucleazione, dell'agitazione e dei livelli di impurità). Il rilevamento affidabile dell'oliatura, ad esempio con EasyViewer, un'efficace strategia di semina e la lenta creazione di sovrasaturazione sono spesso misure efficaci per evitare l'oliatura.

Una LLPS dovuta a un gap di miscibilità è un fenomeno termodinamico (a seconda della temperatura del sistema, della concentrazione e della capacità di miscibilità) e la separazione di fase avverrà indipendentemente dall'agitazione, dalle impurità, dalla cinetica di nucleazione o dalla velocità di creazione della sovrasaturazione.

L'aggiunta di semi a un processo di oliatura è solitamente una buona misura per prevenire l'oliatura. Tuttavia, l'aggiunta di semi in un'emulsione causata da un divario di miscibilità porterà alla dissoluzione del seme e non avvierà il processo di cristallizzazione.

L'esempio a sinistra dimostra che nella maggior parte dei casi le uniche opzioni per aggirare il divario di miscibilità sono modificare la concentrazione del soluto o far funzionare il sistema a un profilo di temperatura diverso. Al 25 % di concentrazione di solidi, la traiettoria di temperatura raggiunge la lacuna di miscibilità in cui si forma un'emulsione (immagine 5c), che successivamente solidifica (immagine 5d), lasciando pochissima concentrazione di soluzione per la crescita dei cristalli. A una concentrazione di solidi del 5 %, la traiettoria della temperatura non raggiunge il divario di miscibilità (immagine 5a). I cristalli si nucleano appena sotto 0° C e crescono fino a raggiungere una grande dimensione delle particelle.

METTLER TOLEDO offre una suite di strumenti per creare una workstation di cristallizzazione, consentendo agli scienziati di ottenere il massimo delle informazioni scientifiche da un singolo esperimento in una suite software centralizzata. La tecnologia analitica di processo (PAT) fornisce le seguenti informazioni:

• Reattori automatizzati: EasyMax, OptiMax, calorimetri di reazione RC1 e RX-10 forniscono un controllo e una registrazione di precisione 24 ore su 24, 7 giorni su 7, dei parametri di processo, compresa la cattura delle entalpie di cristallizzazione in modo che gli scienziati possano identificare con sicurezza i parametri critici di processo (CPP)
  
• EasyViewer: uno strumento di imaging basato su sonda con analisi delle immagini per acquisire immagini ad alta risoluzione e calcolare le distribuzioni dimensionali di cristalli, particelle e goccioline così come esistono naturalmente nel processo
  
• ParticleTrack: Statisticamente, l'impronta digitale del meccanismo delle particelle altamente robusta attraverso la dimensione e il conteggio delle particelle accelera il successo dello scale-up dal laboratorio alla scala dell'impianto completamente ATEX
  
• ReactRaman: la spettroscopia Raman in situ fornisce informazioni molecolari e strutturali per aiutare gli scienziati a comprendere complessi paesaggi polimorfici e come selezionare i parametri di processo per ottenere sempre la forma cristallina desiderata
  
• ReactIR: la spettroscopia FTIR in tempo reale fornisce informazioni chiave per i livelli di concentrazione e supersaturazione, l'ampiezza della zona metastabile, la cinetica di desupersaturazione e il punto finale di cristallizzazione in modo che i processi di cristallizzazione possano essere eseguiti ripetutamente fino a un punto finale desiderato ogni volta
  
• Software iC: consente l'interoperabilità tra tutti gli strumenti PAT in modo che tutte le sonde e i reattori possano comunicare senza problemi e tutte le informazioni analitiche (dimensioni, forma, sovrasaturazione, ecc.) diventino un parametro di controllo del processo

In questo webinar, un importante scienziato di Eli Lilly spiega le sue esperienze con la separazione di fase liquido-liquido e le conseguenze indesiderate, come la nucleazione secondaria, le scarse prestazioni di filtrazione, la bassa purezza dei cristalli e la resa insoddisfacente. Inoltre, viene presentata una metodologia su come studiare sistematicamente i fenomeni di oiling out per superare queste sfide e per beneficiare potenzialmente dell'effetto di oiling out. Due casi di studio descrivono soluzioni per:

• Una solidificazione sferica e una superficie ridotta che portavano a una nucleazione secondaria e a una scarsa filtrazione
• Un forte grado di agglomerazione dopo l'oliatura che ha portato a un cattivo profilo di impurità e a una resa ridotta

Questa presentazione di Bristol-Myers Squibb spiega come lavorare ad alte concentrazioni di soluto possa portare a separazioni metastabili di fase liquido-liquido (LLPS) in sistemi di solventi miscibili durante il funzionamento in batch. L'intervento descrive i potenziali effetti collaterali di questo fenomeno come nucleazione e crescita incontrollate, rigetto inadeguato delle impurità, trascinamento di solventi nel prodotto e incongruenze morfologiche nei solidi.

Un approccio combinato di Population Balance Modelling (PBM), Process Analytical Technology (PAT) e lo sviluppo di un processo di cristallizzazione continua è stato in grado di superare con successo le sfide dell'oiling out, che ha aiutato gli ingegneri di processo a creare una robusta procedura di cristallizzazione.